Les organes sur puces bouleversent les essais cliniques
Nés de la microfluidique, les organes sur puces permettent la création de modèles cellulaires plus proches de la physiologie humaine.
Organoïdes sur puces, organes en puits, voire, pour les plus pointilleux, systèmes microphysiologiques. Derrière ces différentes appellations, un potentiel renouveau de la recherche clinique. Cette nouvelle génération de modèles cellulaires, plus proche de la physiologie humaine, est en passe de bouleverser le développement de médicaments et la médecine personnalisée. Un chamboulement permis par l’essor d’un champ disciplinaire qui se développe depuis le début des années 2000 : la microfluidique. Soit la maîtrise de l’écoulement de fluides dans des canaux plus fins qu’un cheveu (entre 1 et 100 microns), qui permet de mimer les flux sanguins d’un corps ou d’un organe. «De la plomberie à l’échelle micrométrique, vulgarise Jérémy Cramer, le CEO de la start-up Cherry Biotech. Cela permet de mettre des cellules humaines dans un support et de leur apporter une vascularisation et un environnement proches de la réalité physiologique. Il est ainsi possible de reconstruire des tissus en 3D et d’imiter, de manière évidemment incomplète, le fonctionnement d’un organe».
Dans la lignée de Cherry Biotech, plusieurs jeunes pousses françaises, comme Netri ou 4Dcell, mènent le développement d’équipements de ce type avec la volonté de pénétrer un marché titanesque, celui du développement de nouveaux médicaments. La conjoncture leur est favorable. Aux États-Unis, une loi ratifiée fin décembre par le président Joe Biden laisse entrevoir la fin des essais sur les animaux, offrant la possibilité de tester sur l’humain des molécules qui ne l’auront pas été sur modèle animal. Un signal fort, parallèle à la réflexion européenne sur la question, qui motive Cherry Biotech et Netri à lever des fonds. Et qui stimule, chez toutes, l’industrialisation de leurs technologies. À la clé, des collaborations avec les laboratoires pharmaceutiques pour leurs essais précliniques, voués à évaluer l’efficacité et la toxicité de nouveaux traitements avant leur passage en tests cliniques sur l’humain.
«Plus tôt nous aurons des modèles pertinents, capables de mimer des tissus et des organes pathologiques, mieux nous parviendrons à prédire l’activité de molécules, et plus ce filtre sera pertinent dans la recherche de candidats-médicaments», présente David Piwnica, le responsable du département de biologie in vitro de Servier. Le docteur en biologie souligne l’importance de «diminuer l’attrition, qui est encore assez forte».
Et pour cause, plus de neuf candidats-médicaments sur dix échouent à leur entrée en phase clinique, malgré leur validation sur un modèle animal. Ce taux d’échec est encore plus élevé pour les immunothérapies, qui représentent environ la moitié du pipeline des futurs traitements oncologiques. «Nous axons surtout nos recherches sur les tumeurs de cancers gastriques et du pancréas, qui sont assez complexes, précise David Piwnica. Nous essayons de reproduire toute la complexité de l’environnement : les cellules tumorales, la matrice extracellulaire, les cellules immunitaires… Différents types de cellules qui interagissent entre eux ». Un modèle «très loin de la monocouche de cellules» cultivée en boîte de Pétri – encore utilisée à d’autres stades des essais précliniques – qui permet de mieux comprendre les mécanismes d’action des immunothérapies, souligne le scientifique. Et de nourrir la documentation du fonctionnement d’un traitement durant son développement, pour soutenir son passage en phases cliniques.
Des organoïdes en réseau
«Pour avancer vers des études cliniques sur l’humain, il faut vérifier la sécurité du médicament», ajoute Gautier Roussignol, neurobiologiste chargé de la toxicologie neurologique chez Sanofi. Installé à Montpellier, il utilise des micro-cerveaux, ou neurosphères, d’un demi-millimètre de diamètre pour «étudier le risque d’effets secondaires de médicaments sur le cerveau». D’autres chercheurs du laboratoire recourent à des organoïdes de foie, aux États-Unis, ou de cœur, à Paris, pour évacuer les principaux risques lors des essais précliniques. Et défricher ainsi d’éventuels effets secondaires avant les tests obligatoires sur les animaux. «Nous conservons nos organoïdes en culture pendant quatre à huit semaines, durant lesquelles ils vont développer une activité neuronale spontanée, détaille-t-il. Nous mesurons leur niveau d’activité, ce qui nous permet d’avoir une projection directe de l’effet d’un médicament sur le cerveau». L’équipe du chercheur s’est fondée sur une étude d’agents anticancéreux et antibactériens pour en traduire les effets sur l’activité d’un micro-cerveau.
Intérêt supplémentaire de la microfluidique : la possibilité de mettre en réseau différents organoïdes, pour étudier plus finement la toxicité. «Le foie métabolise et transforme les molécules, rappelle Jérémy Cramer. Il est intéressant de mettre des modèles en série pour voir comment la molécule se comporte sur l’organe cible, ou la maladie, après métabolisation». Cherry Biotech développe ainsi un dispositif permettant de convertir les plaques 96 puits (un standard de l’industrie) en une colonie d’organoïdes, reliés entre eux par des canaux microfluidiques et alimentés en gaz, nutriments, cellules immunitaires… «Nous avons par exemple développé un système contenant un modèle de peau atteint de mélanome métastatique, dont la métastase peut passer d’un puits à l’autre pour coloniser d’autres tissus», relate le biologiste.
La lyonnaise Netri mise, elle aussi, sur la multiplicité des organoïdes, hébergés sur une plaque standard, en mettant l’accent sur les cellules nerveuses. Elle a notamment développé un système combinant nerfs et cellules de peau pour tester la douleur provoquée par l’application d’une crème. Et mène, avec l’organisme de recherche sous contrat Etap-Lab, un projet visant à utiliser ses neuro-organes sur puces dans des essais précliniques de traitements contre les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et la sclérose en plaques amyotrophique, qui provoque une paralysie progressive des muscles. «Les plaques sont un standard de la recherche pharmaceutique. Faire ce choix permet de bousculer au minimum les pratiques, abonde Cyril Cerveau, cofondateur de 4Dcell, qui adopte le même format pour ses modèles cardiaques. On a reproché aux biotechs des organes sur puces d’avoir des systèmes trop éloignés de l’industrie. Elles entrent désormais dans le moule ».
L’objectif : faciliter l’adoption de leur solution par les grands laboratoires. La start-up compte déjà des commandes de son modèle de cœur, surtout aux États-Unis. Elle a misé sur la présentation de son modèle lors du Printemps de la cardiologie, un événement majeur de la recherche cardiologique francophone, pour «accélérer les choses» auprès des laboratoires français. Ces derniers, qui n’envisagent pas de troquer le modèle animal contre les organes sur puces de sitôt, lorgnent cependant un usage à court terme de cette nouveauté. En testant différents traitements et dosages sur les cellules d’un patient identifié avant de lui administrer, les organoïdes pourraient faire irruption dans le parcours de soin. Devenant le socle de la médecine personnalisée.
Remplacer le modèle animal
L’éthique d’hier n’est pas celle de demain. Rendue obligatoire à la suite du procès des médecins nazis à Nuremberg, en 1946, l’expérimentation animale en est la preuve. Des décennies après, quelque 190 millions d’animaux sont utilisés chaque année par la recherche, qui tente de s’en départir. La règle des 3R, appliquée en Europe depuis 2010, cherche déjà à Remplacer l’expérimentation animale dès que possible, et à défaut, Réduire le nombre d’animaux utilisés et Raffiner les procédures. Volonté répétée en septembre 2021, lorsque le Parlement européen a voté une résolution visant à éliminer progressivement les essais animaux. Une loi américaine, ratifiée fin 2022, va plus loin, en permettant de présenter en phase clinique un médicament dont les essais précliniques ont été réalisés sur des alternatives au modèle animal. Comme les organes sur puces. De petits pas, qui aboutiront lorsque la confiance dans ces nouveaux modèles sera pleinement établie.
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Les organes sur puces bouleversent les essais cliniques
Nés de la microfluidique, les organes sur puces permettent la création de modèles cellulaires plus proches de la physiologie humaine.
Organoïdes sur puces, organes en puits, voire, pour les plus pointilleux, systèmes microphysiologiques. Derrière ces différentes appellations, un potentiel renouveau de la recherche clinique. Cette nouvelle génération de modèles cellulaires, plus proche de la physiologie humaine, est en passe de bouleverser le développement de médicaments et la médecine personnalisée. Un chamboulement permis par l’essor d’un champ disciplinaire qui se développe depuis le début des années 2000 : la microfluidique. Soit la maîtrise de l’écoulement de fluides dans des canaux plus fins qu’un cheveu (entre 1 et 100 microns), qui permet de mimer les flux sanguins d’un corps ou d’un organe. «De la plomberie à l’échelle micrométrique, vulgarise Jérémy Cramer, le CEO de la start-up Cherry Biotech. Cela permet de mettre des cellules humaines dans un support et de leur apporter une vascularisation et un environnement proches de la réalité physiologique. Il est ainsi possible de reconstruire des tissus en 3D et d’imiter, de manière évidemment incomplète, le fonctionnement d’un organe».
Dans la lignée de Cherry Biotech, plusieurs jeunes pousses françaises, comme Netri ou 4Dcell, mènent le développement d’équipements de ce type avec la volonté de pénétrer un marché titanesque, celui du développement de nouveaux médicaments. La conjoncture leur est favorable. Aux États-Unis, une loi ratifiée fin décembre par le président Joe Biden laisse entrevoir la fin des essais sur les animaux, offrant la possibilité de tester sur l’humain des molécules qui ne l’auront pas été sur modèle animal. Un signal fort, parallèle à la réflexion européenne sur la question, qui motive Cherry Biotech et Netri à lever des fonds. Et qui stimule, chez toutes, l’industrialisation de leurs technologies. À la clé, des collaborations avec les laboratoires pharmaceutiques pour leurs essais précliniques, voués à évaluer l’efficacité et la toxicité de nouveaux traitements avant leur passage en tests cliniques sur l’humain.
«Plus tôt nous aurons des modèles pertinents, capables de mimer des tissus et des organes pathologiques, mieux nous parviendrons à prédire l’activité de molécules, et plus ce filtre sera pertinent dans la recherche de candidats-médicaments», présente David Piwnica, le responsable du département de biologie in vitro de Servier. Le docteur en biologie souligne l’importance de «diminuer l’attrition, qui est encore assez forte».
Et pour cause, plus de neuf candidats-médicaments sur dix échouent à leur entrée en phase clinique, malgré leur validation sur un modèle animal. Ce taux d’échec est encore plus élevé pour les immunothérapies, qui représentent environ la moitié du pipeline des futurs traitements oncologiques. «Nous axons surtout nos recherches sur les tumeurs de cancers gastriques et du pancréas, qui sont assez complexes, précise David Piwnica. Nous essayons de reproduire toute la complexité de l’environnement : les cellules tumorales, la matrice extracellulaire, les cellules immunitaires… Différents types de cellules qui interagissent entre eux ». Un modèle «très loin de la monocouche de cellules» cultivée en boîte de Pétri – encore utilisée à d’autres stades des essais précliniques – qui permet de mieux comprendre les mécanismes d’action des immunothérapies, souligne le scientifique. Et de nourrir la documentation du fonctionnement d’un traitement durant son développement, pour soutenir son passage en phases cliniques.
Des organoïdes en réseau
«Pour avancer vers des études cliniques sur l’humain, il faut vérifier la sécurité du médicament», ajoute Gautier Roussignol, neurobiologiste chargé de la toxicologie neurologique chez Sanofi. Installé à Montpellier, il utilise des micro-cerveaux, ou neurosphères, d’un demi-millimètre de diamètre pour «étudier le risque d’effets secondaires de médicaments sur le cerveau». D’autres chercheurs du laboratoire recourent à des organoïdes de foie, aux États-Unis, ou de cœur, à Paris, pour évacuer les principaux risques lors des essais précliniques. Et défricher ainsi d’éventuels effets secondaires avant les tests obligatoires sur les animaux. «Nous conservons nos organoïdes en culture pendant quatre à huit semaines, durant lesquelles ils vont développer une activité neuronale spontanée, détaille-t-il. Nous mesurons leur niveau d’activité, ce qui nous permet d’avoir une projection directe de l’effet d’un médicament sur le cerveau». L’équipe du chercheur s’est fondée sur une étude d’agents anticancéreux et antibactériens pour en traduire les effets sur l’activité d’un micro-cerveau.
Intérêt supplémentaire de la microfluidique : la possibilité de mettre en réseau différents organoïdes, pour étudier plus finement la toxicité. «Le foie métabolise et transforme les molécules, rappelle Jérémy Cramer. Il est intéressant de mettre des modèles en série pour voir comment la molécule se comporte sur l’organe cible, ou la maladie, après métabolisation». Cherry Biotech développe ainsi un dispositif permettant de convertir les plaques 96 puits (un standard de l’industrie) en une colonie d’organoïdes, reliés entre eux par des canaux microfluidiques et alimentés en gaz, nutriments, cellules immunitaires… «Nous avons par exemple développé un système contenant un modèle de peau atteint de mélanome métastatique, dont la métastase peut passer d’un puits à l’autre pour coloniser d’autres tissus», relate le biologiste.
La lyonnaise Netri mise, elle aussi, sur la multiplicité des organoïdes, hébergés sur une plaque standard, en mettant l’accent sur les cellules nerveuses. Elle a notamment développé un système combinant nerfs et cellules de peau pour tester la douleur provoquée par l’application d’une crème. Et mène, avec l’organisme de recherche sous contrat Etap-Lab, un projet visant à utiliser ses neuro-organes sur puces dans des essais précliniques de traitements contre les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et la sclérose en plaques amyotrophique, qui provoque une paralysie progressive des muscles. «Les plaques sont un standard de la recherche pharmaceutique. Faire ce choix permet de bousculer au minimum les pratiques, abonde Cyril Cerveau, cofondateur de 4Dcell, qui adopte le même format pour ses modèles cardiaques. On a reproché aux biotechs des organes sur puces d’avoir des systèmes trop éloignés de l’industrie. Elles entrent désormais dans le moule ».
L’objectif : faciliter l’adoption de leur solution par les grands laboratoires. La start-up compte déjà des commandes de son modèle de cœur, surtout aux États-Unis. Elle a misé sur la présentation de son modèle lors du Printemps de la cardiologie, un événement majeur de la recherche cardiologique francophone, pour «accélérer les choses» auprès des laboratoires français. Ces derniers, qui n’envisagent pas de troquer le modèle animal contre les organes sur puces de sitôt, lorgnent cependant un usage à court terme de cette nouveauté. En testant différents traitements et dosages sur les cellules d’un patient identifié avant de lui administrer, les organoïdes pourraient faire irruption dans le parcours de soin. Devenant le socle de la médecine personnalisée.
Remplacer le modèle animal
L’éthique d’hier n’est pas celle de demain. Rendue obligatoire à la suite du procès des médecins nazis à Nuremberg, en 1946, l’expérimentation animale en est la preuve. Des décennies après, quelque 190 millions d’animaux sont utilisés chaque année par la recherche, qui tente de s’en départir. La règle des 3R, appliquée en Europe depuis 2010, cherche déjà à Remplacer l’expérimentation animale dès que possible, et à défaut, Réduire le nombre d’animaux utilisés et Raffiner les procédures. Volonté répétée en septembre 2021, lorsque le Parlement européen a voté une résolution visant à éliminer progressivement les essais animaux. Une loi américaine, ratifiée fin 2022, va plus loin, en permettant de présenter en phase clinique un médicament dont les essais précliniques ont été réalisés sur des alternatives au modèle animal. Comme les organes sur puces. De petits pas, qui aboutiront lorsque la confiance dans ces nouveaux modèles sera pleinement établie.