Bei Multipler Sklerose (MS) greifen fehlgeleitete Immunzellen Strukturen des zentralen Nervensystems an und verursachen entzündliche Schäden an Myelinscheiden und Nervenzellen. Bereits seit längerem ist bekannt, dass die Schubaktivität der Erkrankung während einer Schwangerschaft deutlich zurückgehen kann. Die zugrunde liegenden Mechanismen waren jedoch bislang nur teilweise verstanden. Ein Forschungsteam um Prof. Manuel Friese vom Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) hat nun einen neuronalen Signalweg beschrieben, der diese entzündungshemmenden Effekte vermitteln könnte. Die Ergebnisse wurden in ‚Nature Immunology‚ veröffentlicht.
GDF-15 aktiviert neuronalen Schutzmechanismus bei MS
Im Mittelpunkt der Studie stand der immunsuppressive Botenstoff Growth/differentiation factor-15 (GDF-15), der während der Schwangerschaft vermehrt gebildet wird. Frühere Beobachtungen hatten gezeigt, dass die Konzentration von GDF-15 während der Schwangerschaft ansteigt und mit einer geringeren Schubrate bei MS korreliert.
In präklinischen Modellen der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) untersuchten die Forschenden die Funktion dieses Signalwegs genauer. Dabei zeigte sich, dass GDF-15 nicht direkt auf Immunzellen wirkt. Stattdessen bindet der Botenstoff an den Rezeptor GFRAL auf Nervenzellen im Hirnstamm.
„Unser Ziel war es zu verstehen, wie die Schwangerschaft die erhöhte Entzündungsaktivität der MS reguliert. Dabei konnten wir erstmalig zeigen, dass das Gehirn den Zustand des Immunsystems aktiv überwacht und regulierend eingreifen kann“, erklärte Studienleiter Prof. Manuel Friese.
Sympathische Nervenbahnen bremsen entzündliche T-Zell-Aktivität
Nach Aktivierung des GDF-15-GFRAL-Signalwegs wurden im Tiermodell sympathische Nervenbahnen stimuliert, die unter anderem mit der Milz verbunden sind. Dort führte die Aktivierung zu einer verstärkten Noradrenalin-Synthese und zu β-adrenergen Signalen, die entzündungsfördernde T-Zell-Reaktionen abschwächten.
Dadurch verringerte sich die Expression bestimmter Integrine auf T-Zellen, die für deren Passage über die Blut-Hirn-Schranke erforderlich sind. In der Folge drangen weniger Immunzellen in Gehirn und Rückenmark ein.
Zudem beobachteten die Forschenden, dass GDF-15 im entzündeten zentralen Nervensystem akkumulierte. Fehlte der Botenstoff im Tiermodell, war die Rückbildung entzündlicher Prozesse beeinträchtigt.
Experimentelle Ansätze verstärken den entzündungshemmenden Signalweg
Zur gezielten Verstärkung des Signalwegs testete das Team mehrere experimentelle Ansätze. Dazu gehörten eine neuronale Gentherapie zur gesteigerten GDF-15-Produktion, die Gabe rekombinanten GDF-15 sowie eine chemogenetische Aktivierung GFRAL-positiver Nervenzellen.
Diese Maßnahmen verringerten in den präklinischen Modellen die Neuroinflammation und reduzierten die Krankheitsaktivität. Damit könnte der GDF-15-GFRAL-Signalweg ein möglicher therapeutischer Ansatzpunkt bei MS sein, so Friese.
Signalweg als möglicher Therapieansatz bei MS
Die Arbeit liefert neue Hinweise darauf, wie neuronale und immunologische Prozesse während einer Schwangerschaft zusammenwirken und entzündliche Vorgänge bei MS beeinflussen können. Nach Einschätzung der Autoren eröffnet die identifizierte Gehirn-Immunsystem-Achse neue Ansatzpunkte für therapeutische Strategien. Bislang liegen hierzu jedoch ausschließlich präklinische Daten vor.