Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, bei der autoreaktive Immunzellen Myelinstrukturen angreifen. Neben genetischen und Umweltfaktoren rückt zunehmend die Darm-Hirn-Achse in den Fokus der Forschung. Veränderungen des Darmmikrobioms wurden wiederholt mit MS in Verbindung gebracht, die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen blieben bislang jedoch unklar.
Ein Forschungsteam von der Keio University School of Medicine in Tokio untersuchte nun die Rolle intestinaler Epithelzellen bei der Entstehung autoimmuner Neuroinflammation. Die in ‚Science Immunology‚ veröffentlichte Studie kombinierte Analysen von Darmbiopsien von Patienten mit MS mit Untersuchungen im Mausmodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem etablierten Tiermodell der MS.
Antigenpräsentation im Darmepithel verstärkt TH17-Antworten
Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung identifizierten die Forscher in Darmbiopsien von MS-Betroffenen eine verstärkte Aktivierung von Antigenpräsentationswegen in intestinalen Epithelzellen. Besonders ausgeprägt war die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen (MHC II) im Ileum. Gleichzeitig fanden sich dort vermehrt entzündliche TH17-Zellen.
Ein ähnliches Muster zeigte sich im EAE-Mausmodell. Während der Erkrankung fiel eine deutlich gesteigerte MHC-II-Expression intestinaler Epithelzellen auf. Wurden die entsprechenden MHC-II-Gene gezielt ausgeschaltet, verringerte sich sowohl die Bildung pathogener TH17-Zellen als auch die Schwere der Erkrankung.
In weiteren Experimenten mit intestinalen Organoiden untersuchten die Forscher die immunologische Funktion dieser Epithelzellen genauer und beobachteten, dass sie Antigene über MHC II an CD4-positive T-Zellen präsentieren und so die Entwicklung entzündlicher TH17-Zellen fördern.
Migration pathogener Immunzellen bis ins Rückenmark nachgewiesen
Um die Wanderung der im Darm aktivierten Immunzellen zu verfolgen, nutzten die Forscher photokonvertierbare Kaede-Transgenmäuse. So konnten sie TH17-Zellen markieren, die in der intestinalen Lamina propria entstanden waren. Die markierten Zellen migrierten anschließend über lymphatische Strukturen bis in das Rückenmark der Tiere.
Zusätzliche parabiosebasierte Experimente, bei denen zwei Tiere einen gemeinsamen Blutkreislauf teilten, stützten die Annahme, dass diese pathogenen T-Zellen systemisch zirkulieren und zur Neuroinflammation beitragen können.
Darm-Hirn-Achse als möglicher Ansatzpunkt weiterer Forschung
Die Studie erweitert das Verständnis der Darm-Hirn-Achse bei MS um einen konkreten zellulären Mechanismus. Nach Einschätzung der Autoren könnten intestinale Epithelzellen eine aktivere Rolle bei der Initiierung autoreaktiver Immunantworten spielen als bislang angenommen. Welche Antigene die beschriebenen Immunprozesse auslösen, bleibt allerdings offen.
Die Arbeit ergänzt bestehende Hinweise auf eine Beteiligung des Darmmikrobioms an neuroimmunologischen Erkrankungen und unterstreicht die Bedeutung intestinaler Immunprozesse für die MS-Forschung.