Multiple Sklerose (MS) wird traditionell vor allem als Erkrankung der weißen Substanz betrachtet. Im Fokus stehen dabei entzündliche Demyelinisierungsprozesse und Schäden an myelinisierten Nervenfasern. In den vergangenen Jahren rückten jedoch zunehmend auch Veränderungen der grauen Substanz in den Mittelpunkt, da kortikale Läsionen mit Krankheitsprogression sowie kognitiven Einschränkungen in Verbindung gebracht werden.
Zwei komplementäre Nature-Studien desselben internationalen Forschungskonsortiums aus den USA und Großbritannien untersuchten nun die besondere Vulnerabilität sogenannter CUX2-Neuronen bei Multipler Sklerose. Während eine Studie die Bedeutung von DNA-Reparaturmechanismen während der Hirnentwicklung analysierte, befasste sich die zweite Studie mit DNA-Schäden und neuronalen Verlusten unter Neuroinflammation.
DNA-Schäden als möglicher Mechanismus neuronaler Verluste
Bereits frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass CUX2-Neuronen in kortikalen MS-Läsionen überproportional verloren gehen. Die aktuellen Arbeiten sollten klären, wodurch diese selektive Vulnerabilität entsteht und welche Rolle DNA-Schäden dabei spielen.
In der ersten Studien analysierten die Forscher die Entwicklung dieser Nervenzellen im Mausmodell. Dabei zeigte sich, dass Vorläuferzellen der späteren CUX2-Neuronen während der Hirnentwicklung besonders stark proliferieren. Durch die intensive Zellteilung entsteht eine erhöhte Belastung durch oxidativen Stress und DNA-Schäden.
Die Autoren identifizierten den Transkriptionsfaktor ATF4 als zentralen Regulator der DNA-Reparatur in diesen Zellen. Fehlt ATF4, kommt es zu ausgeprägten DNA-Schäden sowie p53-abhängigem Zelltod neuronaler Vorläuferzellen. Besonders betroffen waren CUX2-positive Neuronen der oberen kortikalen Schichten.
Selektive Vulnerabilität bei Neuroinflammation
In der zweiten Studie untersuchten die Wissenschaftler kortikale Läsionen von Menschen mit MS sowie experimentelle Neuroinflammationsmodelle. Dabei fanden sie Hinweise auf ausgeprägte DNA-Schäden gerade in CUX2-Neuronen.
Nach Angaben der Autoren entstehen diese Schäden unter anderem durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die während entzündlicher Prozesse vermehrt gebildet werden. Die physiologischen Reparaturmechanismen der Neuronen könnten unter chronischer Neuroinflammation nicht mehr ausreichen, um die entstehenden Schäden zu kompensieren.
ATF4 und CIRBP als Bestandteile der DNA-Reparatur
Zudem identifizierten die Arbeiten mehrere molekulare Mechanismen der neuronalen DNA-Reparatur. Dabei scheint der Transkriptionsfaktor ATF4 zentrale Reparaturmechanismen der Nervenzellen zu steuern.
Besonders CIRBP, ein an der DNA-Reparatur beteiligtes Protein, erwies sich als wichtiger Bestandteil dieser Prozesse. Eine experimentelle Reduktion des Proteins führte zu Veränderungen der kortikalen Schichten 2 und 3.
Neue Perspektiven auf neuronale Schäden bei MS
Die Arbeiten erweitern das Verständnis neuronaler Schäden bei MS über klassische Demyelinisierungsprozesse hinaus. Künftige Untersuchungen sollen nun klären, ob sich entzündungsbedingte DNA-Schäden gezielt begrenzen oder neuronale Reparaturmechanismen therapeutisch beeinflussen lassen. Die aktuellen Studien liefern dafür wichtige mechanistische Grundlagen.