Ziel der Studie AIEOP-BFM ALL 2017 war, bei pädiatrischen Patienten mit B-Vorläuferzell akuter lymphoblastischer Leukämie (B-ALL) und hohem Risiko, zwei intensive konventionelle Chemotherapie-Zyklen durch zwei Zyklen des bispezifischen T-Zell-Engagers (BiTE) Blinatumomab zu ersetzen.
Dabei sollte das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) um mindestens 10 % verbessert werden. Als die Studie 1731 zeigte, dass in einer ähnlichen Patientenkohorte zwei Zyklen Blinatumomab zusätzlich zur Chemotherapie das krankheitsfreie Überleben deutlich verbesserten, wurde eine ungeplante dritte Interimsanalyse der Studie AIEOP-BFM ALL 2017 durchgeführt, berichtete Professor Dr. Martin Schrappe, Leiter des ALL-BFM Referenz- und Studienzentrums der Universitätsklinik für Kinderonkologie und -rheumatologie in Kiel.
Studiendesign
Im Rahmen der Studie AIEOP-BFM ALL 2017 erhielten pädiatrische Patienten mit B-ALL und hohem Risiko in der Induktion einen Zyklus einer intensiven Chemotherapie und wurden anschließend randomisiert in eine Gruppe, die zwei weitere intensive Chemotherapiezyklen inklusive Asparaginase und intrathekalem Methotrexat erhielt (Standardtherapie, n=351), und eine Gruppe, die mit zwei Zyklen einer Immuntherapie mit Blinatumomab, ergänzt um eine zweimalige intrathekale Gabe von Methotrexat je Zyklus, behandelt wurde (n=358). Anschließend war in beiden Gruppen eine Reinduktion möglich oder es wurde bei Erfüllen vorab definierter Voraussetzungen eine allogene Stammzelltransplantation (alloHSCT) durchgeführt.
Das hohe Risiko war definiert durch ein fehlendes Komplettansprechen (complete response, CR) an Tag 33, verschiedene molekulare und zytogenetische Risikofaktoren (z.B. KMT2A::AFF1 oder TCF3::HLF1, Hypodiploidie < 45 Chromosomen u.a.m.) oder dem Nachweis eines minimalen Residuums (minimal residual disease, MRD) zu bestimmten Zeitpunkten im Verlauf der Studie, beispielsweise auch nach dem ersten Chemotherapiezyklus und damit vor Randomisierung.
Überraschende Ergebnisse
Schrappe betonte mehrfach die in diesem Ausmaß nicht erwarteten Ergebnisse zugunsten von Blinatumomab. So war die Letalität nach alloHSCT im Blinatumumab-Arm gegenüber dem Standardarm deutlich reduziert (0,6 % vs. 3,4 %) und die Zahl der Rezidive fast halbiert (8,7 % vs. 16,2 %). Auch isolierte ZNS-Rezidive waren mit Blinatumomab seltener (0,3 % vs. 2,5 %). Schrappe glaubt nicht, dass dies nur an den zwei zusätzlichen intrathekalen Methotrexatgaben im Vergleich zum Standardarm liegt.
4-Jahres-EFS-Rate von 83 %
Die 4-Jahres-Rate des EFS lag im Blinatumomab-Arm bei 83 %, im Standardarm bei 70,3 %. Das sei eine 4-Jahres-EFS-Rate mit Blinatumomab, die zuvor noch nicht in einer Hochrisikopopulation erreicht worden sei, betonte Schrappe. Die kumulative Rezidivinzidenz betrug nach 4 Jahren mit Blinatumomab 2,2 %, mit der Standardtherapie 2,9 %, die kumulative Inzidenz der Todesfälle lag in den beiden Gruppen bei 2,9 % und 1,4 %. Das Gesamtüberleben war nach 4 Jahren vergleichbar (93,6 % vs. 91 %). Das sei nicht erstaunlich, meine Schrappe, da praktisch alle Patienten des Standardarms im Rezidiv Blinatumomab erhalten hätten.
MRD-Ergebnisse
Von den Patienten, die nach dem ersten Chemotherapiezyklus MRD-positiv waren, sprachen 76,9 % auf zwei Zyklen Blinatumomab und 45,8 % auf die nächsten zwei Zyklen Chemotherapie an. Die 4-Jahres-EFS-Rate derjenigen mit MRD-Positivität vor Randomisierung betrug mit Blinatumomab 79,1 %, mit Standardtherapie 58,3 %. Patienten ohne MRD-Nachweis vor Randomisierung profitierten ebenfalls klar von Blinatumomab mit einer 4-Jahres-EFS-Rate von 86,4 % im Vergleich zu 77,1 % im Chemotherapie-Arm.
Immuntherapie ist deutlich weniger toxisch
Während der randomisierten Studienphase wurden im Blinatumomab-Arm mehr zentralnervöse unerwünschte Ereignisse beobachtet (12,0 % vs. 3,2 % mit Chemotherapie), ansonsten war die Toxizität mit Blinatumomab in dieser Phase deutlich geringer als mit intensiver Chemotherapie. Infektionen erlitten 69,4 % im Chemotherapie- und 23,9 % im Blinatumomab-Arm, wobei alle elf lebensbedrohlichen Infektionen ausschließlich im Standardarm auftraten. Die Toxizität der Chemotherapie resultierte häufiger in Pankreatitiden (2,1 % vs. 0,3 % bei Blinatumomab-Therapie), Allergien (7,9 % vs. 0,5 %) oder schweren Mukositiden (10,0 % vs. 0,3 %). Nach der randomisierten Phase waren die Toxizitäten in beiden Armen wieder in etwa vergleichbar.
Fazit
Seit Jahrzehnten konnte erstmals in einer Studie bei besserer Wirksamkeit die Toxizität der ALL-Therapie vermindert werden, betonte Schrappe. Er glaubt, dass möglicherweise gar nicht bei allen Patienten zwei Zyklen Blinatumomab notwendig sind. Es könnte sein, dass bei manchen Betroffenen ein Zyklus ausreicht, andere vielleicht auch drei und vier Zyklen dieser Immuntherapie benötigen.
Die Studie AIEOP-BFM ALL 2017 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT03643276 registriert. Sie wurde von der Universitätsklinik Schleswig-Holstein in Kiel finanziert, Blinatumomab wurde von Amgen zur Verfügung gestellt.