Jeder f\u00fcnfte Mensch weltweit leidet an chronisch-entz\u00fcndlichen Schmerzen. Bisher erh\u00e4ltliche Schmerzmittel k\u00f6nnen diese bei zwei Dritteln der Betroffenen kaum lindern. V\u00f6llig neue Ans\u00e4tze f\u00fcr Medikamente werden daher dringend ben\u00f6tigt. \u201eUm sie entwickeln zu k\u00f6nnen, m\u00fcssen wir erst einmal genau verstehen, wie die sensorischen Nervenzellen den Schmerz auf molekularer Ebene ausl\u00f6sen \u2013 welche Proteine also daran beteiligt sind\u201c, sagt Professor Gary Lewin, der Leiter der Arbeitsgruppe \u201eMolekulare Physiologie der somatosensorischen Wahrnehmung\u201c am Berliner Max Delbr\u00fcck Center.\u00a0<\/p>\n
Um diese molekularen Prozesse zu entschl\u00fcsseln, arbeitet Lewin \u2013 der sich seit vier Jahrzehnten mit dem Thema Schmerz besch\u00e4ftigt und erst k\u00fcrzlich einen bis dahin unbekannten Ionenkanal entdeckt hat, der an der Schmerzwahrnehmung beteiligt ist \u2013 eng mit dem Systembiologen Dr. Fabian Coscia zusammen. Coscia leitet am Max Delbr\u00fcck Center die Arbeitsgruppe \u201eSpatial Proteomics\u201c und hat die Methode Deep Visual Proteomics mitentwickelt. Mit diesem Verfahren l\u00e4sst sich das Proteom \u2013 also die Gesamtheit aller Proteine \u2013 spezifisch f\u00fcr einzelne Zelltypen und r\u00e4umlich aufgel\u00f6st bestimmen.\u00a0<\/p>\n
Die Forschenden kombinierten diese Technologie mit elektrophysiologischen Methoden aus Lewins Arbeitsgruppe. Dadurch konnten sie spezifische Subtypen von Schmerzneuronen zun\u00e4chst funktionell identifizieren und anschlie\u00dfend ihre Proteinprofile analysieren. So entstand eine hochaufl\u00f6sende molekulare Karte dieser Nervenzellen, die die beiden Wissenschaftler jetzt gemeinsam mit ihren Kolleg:innen im Fachblatt Nature Communications vorgestellt haben. Zudem erl\u00e4utern die Forschenden, wie sich mit ihrem Ansatz potenzielle neue Wirkstoffziele finden lassen, um chronische Schmerzen zu behandeln.<\/p>\n
Erstautorin der Studie ist Dr. Sampurna Chakrabarti. Die Forscherin war Postdoc in Lewins Team und leitet inzwischen ihre eigene Arbeitsgruppe \u201eMechanismen der Infektion und Nozizeption\u201c am Helmholtz-Zentrum f\u00fcr Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig. Nozizeption ist der Fachbegriff f\u00fcr die Wahrnehmung von Schmerzen; die beteiligten Nervenzellen bezeichnet man als Nozizeptoren. Sie enden in schmerzempfindlichen Geweben des K\u00f6rpers, zum Beispiel in der Haut, den Muskeln und Gelenken. Dort nehmen sie schmerzausl\u00f6sende Signale wahr, die sie ans Gehirn weiterleiten.<\/p>\n
Bislang unentdeckte Signalwege\u00a0<\/p>\n
Nicht alle Nozizeptoren sind gleich. \u201eBis jetzt waren von verschiedenen Subtypen lediglich die Transkriptome bekannt, also Informationen zur RNA\u201c, sagt Chakrabarti. \u201eDie eigentlichen Funktionstr\u00e4ger aller Zellen sind aber die Proteine, die anhand der RNA-Abschriften gebildet werden \u2013 sie haben wir uns jetzt in zwei Subtypen von Nozizeptoren erstmals genauer angeschaut.\u201c Mithilfe einer elektrophysiologischen Methode, der Patch-Clamp-Technik, hat das Team in Spinalganglien von M\u00e4usen die beiden Subtypen, die als peptiderg und nicht-peptiderg bezeichnet werden und Schmerzen von unterschiedlicher Art und Dauer ausl\u00f6sen k\u00f6nnen, zun\u00e4chst aufgesp\u00fcrt und genauer charakterisiert.<\/p>\n
Um eine spezifische Proteinkarte von beiden Zelltypen zu erstellen, verwendeten die Forschenden jeweils etwa 50 solcher Neuronen. Deep Visual Proteomics kombiniert Massenspektrometrie mit Mikroskopie, k\u00fcnstlicher Intelligenz und Robotik. Coscia und sein Team haben die Methodik bislang vor allem f\u00fcr Proteomanalysen von Krebszellen genutzt. \u201eJetzt konnten wir erstmals zeigen, dass sich das Verfahren auch auf Nervenzellen anwenden l\u00e4sst\u201c, sagt der Forscher.\u00a0<\/p>\n
Mehr als 6.000 Proteine haben er und seine Kolleg:innen in diesen 50 Neuronen jeweils messen k\u00f6nnen. Ein Vergleich mit vorhandenen RNA-Daten zeigte, dass sich das Transkriptom und das Proteom der Zellen teilweise deutlich voneinander unterscheiden \u2013 ein Hinweis darauf, dass wichtige funktionelle Prozesse erst auf Proteinebene sichtbar werden. \u201eMit dieser Studie liefern wir eine bislang einzigartige molekulare Karte von schmerzausl\u00f6senden Neuronen\u201c, sagt Coscia. \u201eSie erm\u00f6glicht es, in den Zellen Signalwege zu identifizieren, die bisher verborgen geblieben sind.\u201c<\/p>\n
Im n\u00e4chsten Schritt der Studie wollten Chakrabarti und ihre Kolleg:innen verstehen, durch welche Proteine Nervenzellen sensibler werden und so zu chronischen Schmerzen beitragen. Dazu isolierten sie aus den Spinalganglien der M\u00e4use beide Subtypen der Nozizeptoren und setzten die Zellen in der Kulturschale \u00fcber Nacht dem Nervenwachstumsfaktor NGF (Nerve Growth Factor) aus. Von ihm ist bekannt, dass er an der Entstehung chronischer Schmerzen auch beim Menschen, zum Beispiel bei Arthritis, beteiligt ist. Mithilfe von Deep Visual Proteomics konnten die Forschenden im Anschluss die Proteine, die die Zellen in Anwesenheit von NGF produziert hatten, pr\u00e4zise identifizieren.\u00a0<\/p>\n
Weniger empfindlich gegen Schmerzsignale<\/p>\n
Dass NGF bei chronisch-entz\u00fcndlichen Schmerzen eine wichtige Rolle spielt, entdeckte Lewin gemeinsam mit seinem Team schon vor mehr als 30 Jahren. \u201eBei Hunden und Katzen lassen sich Schmerzen mit Antik\u00f6rpern, die NGF hemmen, mittlerweile sehr gut lindern\u201c, sagt Lewin. \u201eBeim Menschen haben seltene Nebenwirkungen ihren Einsatz leider verhindert\u201c, erg\u00e4nzt der Forscher. \u201eJetzt aber haben wir wom\u00f6glich einen alternativen Weg gefunden: Er zielt auf ein nachgeschaltetes Protein ab, das f\u00fcr die sensibilisierende Wirkung von NGF verantwortlich ist.\u201c<\/p>\n
\u201eWir haben mehrere Proteine identifiziert, die nach der Behandlung mit NGF in einem Subtyp der Nozizeptoren vermehrt vorkamen. Die erh\u00f6hten Konzentrationen dieser Proteine k\u00f6nnten mit chronisch-entz\u00fcndlichen Schmerzen in Verbindung stehen\u201c, berichtet Chakrabarti. Eines der Proteine, ein Enzym namens B3GNT2, stach besonders hervor. \u201eWenn wir in den Zellen das dazugeh\u00f6rige Gen ausschalteten, lie\u00df die entz\u00fcndungsbedingte Hyperaktivit\u00e4t der Nozizeptoren nach\u201c, sagt die Forscherin: \u201eAuf einen leichten mechanischen Reiz reagierten dann weniger Zellen als zuvor.\u201c Mit anderen Worten: Die Neuronen wurden unempfindlicher \u2013 und w\u00fcrden so im K\u00f6rper deutlich weniger Schmerzen ausl\u00f6sen.\u00a0<\/p>\n
Als N\u00e4chstes wollen die Forschenden ihre Ergebnisse, die sie mit isolierten Zellen erzielt haben, an M\u00e4usen und menschlichen Zellen \u00fcberpr\u00fcfen. \u201eMehr als 90 Prozent aller zugelassenen Medikamente zielen mittlerweile auf Proteine ab\u201c, sagt Coscia. \u201eDas zeigt, wie wichtig es ist, ein besseres Verst\u00e4ndnis f\u00fcr diese Molek\u00fcle zu entwickeln, um neue Zielstrukturen f\u00fcr effektivere Schmerzmittel und Wirkstoffe gegen andere neurologische Erkrankungen zu entdecken.\u201c<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Jeder f\u00fcnfte Mensch weltweit leidet an chronisch-entz\u00fcndlichen Schmerzen. Bisher erh\u00e4ltliche Schmerzmittel k\u00f6nnen diese bei zwei Dritteln der Betroffenen…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":102462,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[20],"tags":[46,42,37501,37160,124,123,37502,18416,16347,37498,37503,27725,44,37500,37499,4779,37505,37504],"class_list":{"0":"post-102461","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-gesundheit","8":"tag-at","9":"tag-austria","10":"tag-chakrabati","11":"tag-charite","12":"tag-gesundheit","13":"tag-health","14":"tag-human","15":"tag-hzi","16":"tag-infektion","17":"tag-max-delbrueck-center","18":"tag-nachwuchsgruppe","19":"tag-nervenzellen","20":"tag-oesterreich","21":"tag-proteinkarte","22":"tag-proteomics","23":"tag-schmerz","24":"tag-schmerzrezeptoren","25":"tag-spinalganglion"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@at\/116404157509089436","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/102461","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=102461"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/102461\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/media\/102462"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=102461"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=102461"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=102461"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}