Eine neue US-amerikanische Studie fand heraus, dass sich Immunsignaturen bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) je nach Typ (genetisch oder nicht-genetisch), Krankheitsstadium und Fortschrittsgeschwindigkeit der Erkrankung unterscheiden. Das Ausma\u00df der Entz\u00fcndung korreliert mit der Rate des Krankheitsfortschritts.<\/p>\n
Patienten mit ALS leben nach dem Auftreten der ersten Symptome durchschnittlich nur drei Jahre, wenngleich manche Patienten fast zehn Jahre \u00fcberleben k\u00f6nnen. Was diese Unterschiede in der \u00dcberlebensdauer bedingt, blieb bislang ein R\u00e4tsel.<\/p>\n
Eine neue Studie von Northwestern Medicine liefert nun neue Erkenntnisse: Sie belegt, dass ALS in einer dominoartigen Kaskade von Ereignissen verl\u00e4uft, die mit einem fr\u00fchzeitigen Zerfall innerhalb der Motoneurone beginnt und auf die eine sch\u00e4dliche Entz\u00fcndungsreaktion folgt. Diese Ergebnisse tragen dazu bei zu erkl\u00e4ren, warum sich die Krankheit im Laufe der Zeit verschlimmert, warum die Krankheit bei manchen Patienten schneller voranschreitet als bei anderen und wie k\u00fcnftige Behandlungen st\u00e4rker personalisiert werden k\u00f6nnten. Die Studie<\/a> wurde k\u00fcrzlich in der Fachzeitschrift \u201eNature Neuroscience\u201c ver\u00f6ffentlicht.<\/p>\n Der Dominoeffekt<\/p>\n \u201eDiese Studie zeigt, dass ALS kein einzelnes Ereignis ist, sondern eine dominoartige Kaskade darstellt. Sie beginnt innerhalb der Motoneurone mit einer TDP-43-Pathologie und wird anschlie\u00dfend durch eine sch\u00e4dliche Immunreaktion im Blutkreislauf und im R\u00fcckenmark verst\u00e4rkt\u201c, erkl\u00e4rt David Gate, Leiter des Abrams Research Center on Neurogenomics an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University (USA) und einer der korrespondierenden Autoren der Studie.<\/p>\n Die Studie ergab, dass sich Immunzellen an jenen Stellen ansammeln, an denen Motoneurone absterben und eine TDP-43-Pathologie vorliegt \u2013 ein charakteristisches Merkmal der ALS. Dabei zeigten sich spezifische Entz\u00fcndungsmuster, die vom jeweiligen ALS-Typ (genetisch bedingt oder nicht-genetisch \u2013 die h\u00e4ufigste Form) sowie von der Geschwindigkeit des Krankheitsfortschritts abhingen.<\/p>\n \u201eDie Intensit\u00e4t der Entz\u00fcndung im R\u00fcckenmark bestimmt nicht, wann jemand an ALS erkrankt \u2013 sie bestimmt vielmehr, wie schnell die Krankheit voranschreitet und wie lange der Patient \u00fcberlebt\u201c, erl\u00e4utert der Ko-Erstautor Evangelos Kiskinis, au\u00dferordentlicher Professor f\u00fcr Neurologie und Neurowissenschaften an der Feinberg School of Medicine. \u201eWenn es uns gelingt, diese spezifischen Immunsignaturen therapeutisch ins Visier zu nehmen, k\u00f6nnen wir das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.\u201c<\/p>\n Mithilfe modernster Techniken analysierten die Wissenschaftler Blut- und R\u00fcckenmarksproben von fast 300 Patienten \u2013 sowohl lebenden als auch verstorbenen \u2013, die an nicht-genetischen oder genetischen (verursacht durch Ver\u00e4nderungen im C9orf72-Gen) Formen der ALS litten; zudem wurden Proben einer Kontrollgruppe untersucht.<\/p>\n \u201eWir stellten fest, dass die Immunzellen im Blut von ALS-Patienten ein entz\u00fcndliches Aktivierungsprofil aufwiesen. Zudem identifizierten wir jene Gene, die diese Entz\u00fcndungsreaktion im R\u00fcckenmark \u2013 genau dort, wo sich die Motoneurone befinden \u2013 steuern\u201c, so Gate. \u201eDiese entz\u00fcndeten Immunzellen standen in Verbindung mit der ALS-Pathologie, was unsere Hypothese, dass das Immunsystem sch\u00e4dlich wirkt, unterst\u00fctzt. Es reagiert auf die Pathologie und tr\u00e4gt dazu bei, dass sich der Krankheitsverlauf verschlimmert.\u201c<\/p>\n Die Ergebnisse legen nahe, dass Therapien, die gezielt auf diese immunologischen Signaturen einwirken, das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen k\u00f6nnten; zudem deuten sie darauf hin, dass k\u00fcnftige Therapeutika m\u00f6glicherweise auf spezifische ALS-Subtypen und Krankheitsstadien zugeschnitten sein m\u00fcssen, um ihre volle Wirksamkeit zu entfalten, so die Autoren.<\/p>\n Hochaufl\u00f6sende Analyse von Immunzellen und R\u00fcckenmark<\/p>\n \u201eF\u00fcr das Forschungsfeld der ALS stellt diese Arbeit eine absolute Neuheit dar\u201c, sagt Gate. \u201eDies ist die erste eingehende molekulare Untersuchung des Verhaltens des Immunsystems bei verschiedenen Formen der ALS \u2013 unter Einsatz von Technologien, die es uns erm\u00f6glichen, pr\u00e4zise zu bestimmen, welche Immungene im Gewebe der Patienten aktiv sind und an welchen Stellen.\u201c<\/p>\n Die Wissenschaftler nutzten die Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um Blutproben von 40 lebenden ALS-Patienten zu analysieren; f\u00fcr die Untersuchung von R\u00fcckenmarksgewebe von 18 verstorbenen Studienteilnehmern setzten sie hingegen die r\u00e4umliche Transkriptomik ein \u2013 eine Technik, die es erm\u00f6glicht, die genaue r\u00e4umliche Lokalisation der Genaktivit\u00e4t innerhalb einer Gewebeprobe zu bestimmen. Sie verglichen Patienten mit nicht-genetischer ALS mit solchen, die an der genetischen Form der Erkrankung litten; dies erlaubte es den Forschern zu erkennen, wie sich die Immunaktivit\u00e4t je nach ALS-Typ und Krankheitsstadium unterscheidet. Um die Entz\u00fcndungsreaktionen innerhalb des zentralen Nervensystems von ALS-Patienten noch eingehender zu untersuchen, analysierten die Wissenschaftler RNA aus postmortalen Gewebeproben von 237 ALS-Patienten.<\/p>\n Bei Patienten, deren Krankheit rasch voranschritt, zeigte sich eine erh\u00f6hte Aktivit\u00e4t bestimmter Immungene, w\u00e4hrend Patienten mit der genetischen Form ein anderes Spektrum ver\u00e4nderter Immungene aufwiesen. Im R\u00fcckenmark sammelten sich diese aktivierten Immunzellen direkt an jenen Stellen an, an denen ein Verlust von Motoneuronen zu verzeichnen war, sowie in unmittelbarer N\u00e4he der f\u00fcr ALS charakteristischen toxischen Proteinablagerungen.<\/p>\n \u201eWir stellten fest, dass bei Patienten mit einem schwereren klinischen ALS-Verlauf eine verst\u00e4rkte Expression von Komplementgenen vorlag. Diese Gene kodieren f\u00fcr Proteine, die als erste Verteidigungslinie des K\u00f6rpers gegen Krankheitserreger oder Gewebesch\u00e4den aktiviert werden\u201c, erkl\u00e4rte Gate.<\/p>\n Perspektiven f\u00fcr die zuk\u00fcnftige Forschung<\/p>\n Nachdem ein direkter Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und ALS identifiziert wurde, erkl\u00e4rt Gate, der n\u00e4chste Schritt f\u00fcr sein Labor bestehe darin, die Forschung auf eine gr\u00f6\u00dfere Anzahl von Patienten auszuweiten und den motorischen Schaltkreis genauer zu untersuchen.<\/p>\n \u201eUnser n\u00e4chster Schritt ist es, genau zu kartieren, wie sich diese Immunreaktion \u00fcber den gesamten motorischen Schaltkreis ausbreitet: vom Gehirn abw\u00e4rts durch das R\u00fcckenmark bis hinaus zu den Muskeln\u201c, sagte Gate. \u201eDurch eine eingehende Profilierung des motorischen Schaltkreises werden wir ein wesentlich klareres Bild davon erhalten, wo und wann Entz\u00fcndungen ein schnelleres Fortschreiten der Erkrankung vorantreiben. Dies sollte uns dabei helfen, gezielt immunologisch wirkende Therapien zu entwickeln, die den Krankheitsverlauf verlangsamen und die \u00dcberlebensdauer \u00fcber alle ALS-Subtypen hinweg verl\u00e4ngern\u201c, so Gate weiter.<\/p>\n Der n\u00e4chste Schritt f\u00fcr das Labor von Kiskinis wird darin bestehen zu pr\u00fcfen, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen einer TDP-43-Dysfunktion und Entz\u00fcndungen besteht \u2013 ein Zusammenhang, den er vermutet. \u201eWir versuchen, den genauen Mechanismus zu entschl\u00fcsseln, der die TDP-43-Dysfunktion in Nervenzellen mit entz\u00fcndlichen Reaktionen verkn\u00fcpft\u201c, erkl\u00e4rt Kiskinis.<\/p>\n (lj\/BIERMANN)<\/p>\n Au\u00dferdem interessant zum Thema ALS:<\/p>\n Luftverschmutzung kann das Risiko f\u00fcr ALS erh\u00f6hen<\/a><\/p>\n