Forscher des Westdeutschen Herz- und Gef\u00e4\u00dfzentrums am Universit\u00e4tsklinikum Essen haben einen neuen Wirkstoffkandidaten entwickelt, der Gewebesch\u00e4den nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder Organtransplantation deutlich reduzieren k\u00f6nnte. Grundlage ist ein k\u00f6rpereigenes Protein, das gezielt in einen kurzen, synthetischen Wirkstoff \u00fcbersetzt wurde. Die Ergebnisse wurden in Nature Communications ver\u00f6ffentlicht; parallel wurde mit der Ausgr\u00fcndung Bimyo GmbH der Weg in die klinische Entwicklung vorbereitet.<\/p>\n
Problem: Sch\u00e4den entstehen nicht nur durch den Infarkt selbst<\/p>\n
Bei einem Herzinfarkt oder Schlaganfall f\u00fchrt die unterbrochene Durchblutung zun\u00e4chst zu akutem Sauerstoffmangel im Gewebe. Doch auch die anschlie\u00dfende Wiederherstellung des Blutflusses kann zus\u00e4tzliche Sch\u00e4den verursachen. Dieser sogenannte Isch\u00e4mie\/Reperfusionsschaden ist in der Kardiologie seit langem bekannt und kann einen erheblichen Anteil des Gesamtschadens ausmachen. Bislang existiert jedoch keine etablierte medikament\u00f6se Therapie, die diesen Prozess gezielt verhindert.<\/p>\n
Im Zentrum der Essener Forschung stehen die Mitochondrien, die als Energiekraftwerke der Zelle eine zentrale Rolle beim programmierten Zelltod spielen. Wird Gewebe stark gesch\u00e4digt, aktivieren die Zellen Prozesse wie Apoptose und Nekrose, die letztlich zum Zelltod f\u00fchren.<\/p>\n
Viele bisherige Therapieans\u00e4tze setzten relativ sp\u00e4t in dieser Kaskade an \u2013 h\u00e4ufig zu einem Zeitpunkt, an dem die mitochondrialen Sch\u00e4den bereits nicht mehr r\u00fcckg\u00e4ngig zu machen sind. Das Forschungsteam um Prof. Dr. Ulrike Hendgen-Cotta und Prof. Dr. Tienush Rassaf w\u00e4hlte daher einen anderen Ansatz: Ausgangspunkt war das k\u00f6rpereigene Protein BNIP3, das als molekularer Schalter den mitochondrialen Zelltod einleitet, indem es sogenannte Effektoren wie BAX und BAK1 aktiviert.<\/p>\n
Durch ein \u201eReverse Engineering\u201c dieses Proteins identifizierten die Wissenschaftler den entscheidenden funktionellen Abschnitt: einen kurzen Bereich am Anfang der Proteinstruktur, der den Zelltodprozess ausl\u00f6st.<\/p>\n
Wirkstoff: Ein acht Aminos\u00e4uren langes Schutzpeptid<\/p>\n
Auf Basis dieser Erkenntnisse entwickelten sie das Peptid B-017. Es besteht lediglich aus acht Aminos\u00e4uren und bildet die aktive Region von BNIP3 funktionell nach. Durch eine zus\u00e4tzliche Transportsequenz kann es in Zellen eindringen.<\/p>\n
Dort wirkt B-017 als eine Art Blocker: Es setzt sich zwischen BNIP3 und seine nachgeschalteten Effektoren und verhindert so, dass die mitochondriale Membran zerst\u00f6rt wird \u2013 ein zentraler Wendepunkt im Ablauf des Zelltods.<\/p>\n
Besonders relevant ist, dass B-017 sowohl Apoptose als auch Nekrose gleichzeitig hemmt. Gerade diese kombinierte Wirkung gilt als entscheidend, um Gewebesch\u00e4den bei Isch\u00e4mie-Reperfusionsereignissen wirksam zu begrenzen.<\/p>\n
In Versuchen mit menschlichen Herzzellen, darunter aus Spendergewebe und aus Stammzellen gewonnene Herzmuskelzellen, konnte das Peptid die Zelltodsignale zuverl\u00e4ssig unterdr\u00fccken und die Mitochondrien sch\u00fctzen.<\/p>\n
Pr\u00e4klinische Ergebnisse: Schutz in Herz, Gehirn und Leber<\/p>\n
In Tiermodellen zeigte B-017 deutliche Effekte. Im Mausmodell eines Herzinfarkts reduzierte der Wirkstoff die Infarktgr\u00f6\u00dfe dosisabh\u00e4ngig um rund 40 Prozent.<\/p>\n
Im Schweinemodell, das aufgrund seiner anatomischen N\u00e4he zum menschlichen Herzen als besonders relevant gilt, f\u00fchrte bereits eine einmalige intraven\u00f6se Gabe vor der Wiederherstellung der Durchblutung zu einer Reduktion der Infarktgr\u00f6\u00dfe um etwa 60 Prozent. Gleichzeitig verbesserte sich die Pumpfunktion des Herzens im Vergleich zu unbehandelten Tieren messbar.<\/p>\n
Auch in anderen Organen zeigte sich ein vergleichbarer Effekt: Im Modell des isch\u00e4mischen Schlaganfalls wurde die betroffene Hirnregion um etwa 52 Prozent verkleinert, begleitet von einer besseren neurologischen Funktion. In einem Modell der Lebertransplantation verbesserte sich ebenfalls die Organfunktion nach Reperfusion. Die Effekte traten damit nicht organspezifisch auf, sondern deuten auf einen grundlegenden Mechanismus hin, der bei verschiedenen Formen von Isch\u00e4mie eine Rolle spielt.<\/p>\n
Sicherheit und Spezifit\u00e4t<\/p>\n
Nach Angaben der Forscher zeigte B-017 eine hohe Zielgenauigkeit. In den bisherigen Untersuchungen wurden keine relevanten toxischen Effekte beobachtet. Auch die Herzfunktion gesunder Tiere blieb unbeeinflusst. Der gezielte Eingriff in den mitochondrial gesteuerten Zelltod k\u00f6nnte ein breites therapeutisches Feld er\u00f6ffnen, da dieser Mechanismus bei zahlreichen akuten und chronischen Erkrankungen beteiligt ist.<\/p>\n
Im Fokus m\u00f6glicher Anwendungen stehen zun\u00e4chst Herzinfarkt, Schlaganfall sowie die Konservierung und Transplantation von Organen. Perspektivisch k\u00f6nnte der Ansatz auch dazu beitragen, die Entwicklung einer chronischen Herzschw\u00e4che nach Infarkt zu begrenzen. Gleichzeitig handelt es sich um pr\u00e4klinische Ergebnisse. Ob sich die Effekte beim Menschen best\u00e4tigen lassen, m\u00fcssen zuk\u00fcnftige klinische Studien zeigen.<\/p>\n
Zur weiteren Entwicklung wurde die Bimyo GmbH als Start-up gegr\u00fcndet, die die wissenschaftlichen Grundlagen und Patente b\u00fcndelt und den \u00dcbergang in die klinische Erprobung vorbereiten soll.<\/p>\n