Ein neuer „molekularer Schalter“ f\u00fcr angeborene Immunit\u00e4t identifiziert <\/p>\n Forscher*innen haben eine bisher unbekannte Signalkaskade entdeckt, die bestimmt, wie stark unser angeborenes Immunsystem auf Virusinfektionen reagiert. Diese Entdeckung hat weitreichende Auswirkungen f\u00fcr die Behandlung von Entz\u00fcndungskrankheiten, Krebs und Neurodegeneration \/ Ver\u00f6ffentlichung in ‚Nature Cell Biology‘<\/p>\n Sensoren des angeborenen Immunsystems \u2013 sogenannte Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors; PRRs) \u2013 erkennen spezifische molekulare Bestandteile von bakteriellen oder viralen Eindringlingen. Diese Rezeptoren leiten Signale weiter, die zur Produktion von Interferonen f\u00fchren, welche anschlie\u00dfend die Immunzellen steuern. Der genaue Mechanismus der Signalweiterleitung blieb bislang allerdings ungekl\u00e4rt. <\/p>\n In einer neuen Studie hat ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Eva Rieser und Professor Henning Walczak von der Universit\u00e4t zu K\u00f6ln gezeigt, dass das Enzym ANKIB1 f\u00fcr den Prozess der angeborenen Immunsignalisierung entscheidend ist. Die Studie zeigt, dass ANKIB1 sogenannte Lysin-11 (K11)-verbunde Ubiquitinketten (K11-Ubiquitin) katalysiert, eine hochspezifische molekulare Modifikation, die als Plattform f\u00fcr den Zusammenbau der Maschinerie dient, die wichtige antivirale Botenstoffe des K\u00f6rpers, Interferone des Typ I und Typ III, aktiviert. Die Studie \u201cLysine 11-ubiquitination drives Type-I\/III Interferon induction by cGAS-STING and Toll-Like Receptors 3 and 4\u201d wurde in Nature Cell Biology ver\u00f6ffentlicht.<\/p>\n Die Forschungsergebnisse l\u00f6sen ein lange bestehendes R\u00e4tsel der angeborenen Immunit\u00e4t und er\u00f6ffnen neue Perspektiven f\u00fcr die Entwicklung innovativer Therapien gegen verschiedene schwerwiegende Erkrankungen. \u201eWir haben herausgefunden, dass ANKIB1 dar\u00fcber entscheidet, wann der Wecker f\u00fcr Immunzellen klingelt und auch, wie laut dieser Weckruf ist\u201c, sagt Henning Walczak, Alexander-von-Humboldt-Professor f\u00fcr Biochemie und Direktor des Instituts f\u00fcr Biochemie I der Medizinischen Fakult\u00e4t der Universit\u00e4t zu K\u00f6ln sowie Arbeitsgruppenleiter am Exzellenzcluster f\u00fcr Alternsforschung CECAD und am Cancer Institute des University College London. \u201eMit K63- und M1-Ubiquitin waren bisher nur zwei Buchstaben des Ubiquitin-Signalcodes bekannt. Mit der Entdeckung von K11-Ubiquitin als dritten Buchstaben des Ubiquitin-Alphabets sind wir der Entschl\u00fcsselung des Ubiquitin-Codes der zellul\u00e4ren Signal\u00fcbertragung nun einen entscheidenden Schritt n\u00e4hergekommen\u201c, sagt Dr. Eva Rieser, Biochemikerin und Immunologin am Institut f\u00fcr Biochemie der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakult\u00e4t der Universit\u00e4t zu K\u00f6ln.<\/p>\n In Experimenten mit Zellkulturen und Tiermodellen best\u00e4tigten die Forscher*innen, dass die neu entdeckte Signalachse ANKIB1\u2013K11-Ubiquitin\u2013OPTN\u2013TBK1\u2013IRF3 f\u00fcr die Alarmierung des Immunsystems bei Virusinfektionen entscheidend ist. Das Team fand heraus, dass ANKIB1 f\u00fcr die Bek\u00e4mpfung einer Infektion mit dem Herpes-Simplex-Virus I, dem Erreger von Lippenbl\u00e4schen, unerl\u00e4sslich ist. Fehlt es, k\u00f6nnen M\u00e4use nicht das Interferon produzieren, das notwendig ist, um das Immunsystem zu alarmieren, damit es die Infektion bek\u00e4mpfen kann. Die Folgen sind drastisch: Dieses sonst eher harmlose Virus f\u00fchrt zum Tod der M\u00e4use.<\/p>\n Ein \u00dcberschuss an Interferon ist jedoch f\u00fcr eine Reihe schwerer Entz\u00fcndungskrankheiten verantwortlich. Bemerkenswerterweise \u00fcberlebten M\u00e4use ohne ANKIB1 in einem In-vivo-Modell einer solchen Interferonopathie eine ansonsten t\u00f6dliche Entz\u00fcndung. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass ANKIB1 eine zentrale Rolle bei sowohl physiologisch notwendigen als auch pathologischen Interferonreaktionen spielt.<\/p>\n Verst\u00e4rkung des Immunangriffs auf Krebs<\/p>\n \u201eObwohl die Arbeit auf grundlegenden biochemischen und immunologischen Erkenntnissen beruht, hat sie auch wichtige Auswirkungen auf Krebserkrankungen, da diese Signalkaskade f\u00fcr den Dialog zwischen Tumor- und Immunzellen von zentraler Bedeutung ist\u201c, sagt Professor Julian Pardo vom Arag\u00f3n Health Research Institute, CIBERINFEC und der Universit\u00e4t Zaragoza in Spanien, der an dieser Studie mitgewirkt hat. Viele Tumore nutzen die chronische Aktivierung angeborener Immunwege \u2013 insbesondere der durch cGAS-STING und verschiedene TLRs ausgel\u00f6sten Signalwege \u2013 zu ihrem Vorteil. Dadurch entsteht eine chronische Entz\u00fcndung in dem \u00d6kosystem, in dem sich die Krebszellen befinden, so dass ein wirksamer Immunangriff auf den Krebs ged\u00e4mpft oder sogar verhindert wird.<\/p>\n Die Identifizierung von ANKIB1 und K11-Ubiquitin als zentrale Faktoren der Interferoninduktion durch diese Immunrezeptoren er\u00f6ffnet neue Ans\u00e4tze zum Verst\u00e4ndnis, wie Krebszellen diese Signalwege zu ihrem Vorteil regulieren und wie dieses Gleichgewicht therapeutisch wiederhergestellt werden k\u00f6nnte. Die Steuerung der ANKIB1-Aktivit\u00e4t k\u00f6nnte grunds\u00e4tzlich dazu beitragen, das Immunsystem innerhalb von Tumoren \u201eumzuprogrammieren\u201c, indem entweder die Interferonreaktionen zur Unterst\u00fctzung der Immuntherapie verst\u00e4rkt oder \u00fcberm\u00e4\u00dfige Entz\u00fcndungen, die zu einer Ersch\u00f6pfung des Immunsystems und zu Gewebesch\u00e4den f\u00fchren, einged\u00e4mmt werden.<\/p>\n Ein neuer Ansatzpunkt f\u00fcr entz\u00fcndliche neurologische Erkrankungen<\/p>\n Chronische, niedrig gradige Aktivierung von Sensoren des angeborenen Immunsystems im Gehirn gilt zudem als ein gemeinsames Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, bei denen die Interferon-Signale nachweislich den Entz\u00fcndungsprozess im Gehirn und dadurch den Verlust von Nervenzellen f\u00f6rdern. Die Studie zeigt, dass ANKIB1 und K11-Ubiquitin als Regulatoren dieser Interferonwege fungieren, und bietet damit einen konzeptionellen Rahmen zu verstehen, wie Entz\u00fcndungssignale im Gehirn synchronisiert werden und wie eine abweichende Interferonproduktion Neurodegeneration beg\u00fcnstigt.<\/p>\n \u201eDurch die pr\u00e4zise Identifizierung des Ubiquitinkettentyps und des Enzyms, das diesen erzeugt, wird eine komplexe Immunkaskade in einen klar definierten, therapeutisch angreifbaren Prozess \u00fcberf\u00fchrt\u201c, erkl\u00e4rt Walczak. Diese Erkenntnis k\u00f6nnte sowohl die Entwicklung neuer Therapien als auch deren Anwendung in der klinischen Praxis f\u00fcr zahlreiche Krankheiten erm\u00f6glichen. Anstatt das Immunsystem global zu unterdr\u00fccken, was zu einer Abschaltung aller wesentlichen Abwehrmechanismen des Wirts f\u00fchren w\u00fcrde, w\u00fcrde die Hemmung der katalytischen Aktivit\u00e4t von ANKIB1 oder die F\u00f6rderung seines Abbaus ausreichen, um Erkrankungen zu behandeln, die durch einen \u00dcberschuss an Interferon Entz\u00fcndungen oder Autoimmunreaktionen hervorrufen. Gleichzeitig k\u00f6nnte die vor\u00fcbergehende Steigerung der ANKIB1-Aktivit\u00e4t oder die Stabilisierung von K11-Ubiquitin in Situationen eingesetzt werden, in denen das Immunsystem st\u00e4rker gegen Viren oder Krebszellen aktiviert werden soll. <\/p>\n Diese Arbeit ist das Ergebnis einer engen Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen von Professor Julian Pardo in Zaragoza und Professor Antonio Alcam\u00ed vom Zentrum f\u00fcr Molekularbiologie Severo Ochoa des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) in Madrid, sowie mit Professor Brian Ferguson von der Universit\u00e4t Cambridge, die entscheidende In-vivo- und In-vitro-Infektionsmodelle und virologisches Fachwissen beisteuerten. <\/p>\n Inhaltlicher Kontakt:<\/p>\n Professor Dr. Henning Walczak<\/p>\n Institut f\u00fcr Biochemie I<\/p>\n +49 221 478 84076<\/p>\n h.walczak@uni-koeln.de<\/a><\/p>\n Presse und Kommunikation:![\"Ein](\"https:\/\/www.europesays.com\/at\/wp-content\/uploads\/2026\/03\/ein-neuer-molekularer-schalter-f-r-angeborene-immunit-t-identifiziert.jpeg\")
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\nDr. Anna Euteneuer
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