Parkinson geh\u00f6rt zu den h\u00e4ufigsten Erkrankungen des Nervensystems. Dabei sterben vor allem jene Nervenzellen ab, die den Botenstoff Dopamin herstellen und damit Bewegungen mitsteuern. Warum diese Zellen zugrunde gehen, ist bislang nicht vollst\u00e4ndig gekl\u00e4rt. Bekannt ist jedoch, dass sich bei vielen Betroffenen krankhaft ver\u00e4ndertes Alpha-Synuclein in den Nervenzellen ansammelt. <\/p>\n
Alpha-Synuclein ist ein Eiwei\u00df, das bei Parkinson seine Form ver\u00e4ndert und verklumpt. Ein Team der Universit\u00e4t Oxford<\/a> hat nun herausgefunden, dass diese winzigen Eiwei\u00dfklumpen Nervenzellen von Parkinson-Patienten fr\u00fcher sch\u00e4digen k\u00f6nnten, als bisher bekannt war. Denn schon sehr kleine Ablagerungen von Alpha-Synuclein st\u00f6ren offenbar einen grundlegenden Transportweg im Endoplasmatischen Reticulum, ein Zellorganell, das eine wichtige Rolle im Stoffwechsel der Zellen spielt. Neu gebildete Eiwei\u00dfe gelangen dann nicht mehr zuverl\u00e4ssig an ihren vorgesehenen Ort. Besonders betroffen ist die zelleigene M\u00fcllabfuhr.<\/p>\n Das Forschungsteam beschreibt diesen Mechanismus im Fachjournal Nature Communications<\/a>. Die Wissenschaftler arbeiteten mit menschlichen Nervenzellen aus Stammzellen und untersuchten zus\u00e4tzlich Hirngewebe verstorbener Parkinson-Patienten. Dabei stie\u00dfen sie auf das Protein Sec61A. Es bildet einen Teil einer molekularen Schleuse am endoplasmatischen Retikulum. Durch diese Schleuse m\u00fcssen viele frisch hergestellte Proteine hindurch. Krankhaftes Alpha-Synuclein heftete sich an Sec61A und behinderte den Durchgang.<\/p>\n Wichtige Zellschleuse wird durch krankhaftes Alpha-Synuclein blockiert<\/p>\n Das endoplasmatische Retikulum l\u00e4sst sich vereinfacht als Produktions- und Verteilstation der Zelle beschreiben. Dort werden zahlreiche Eiwei\u00dfe verarbeitet und f\u00fcr ihren weiteren Weg vorbereitet. Funktioniert jene Sec61A-Zellschleuse nicht richtig, bleiben wichtige Proteine auf der Strecke. In den untersuchten Nervenzellen sank die mit diesem Transportweg verbundene Proteinproduktion zeitweise auf etwa die H\u00e4lfte. Die St\u00f6rung nahm mit fortschreitender Alpha-Synuclein-Belastung weiter zu.<\/p>\n Davon betroffen waren mehrere Eiwei\u00dfe, unter anderem Glucocerebrosidase, Cathepsin B und ein Bestandteil der sogenannten v-ATPase, die die Lysosomen funktionsf\u00e4hig halten. Sie sind die M\u00fcllabfuhr der Zellen und helfen beim Abbau besch\u00e4digter Proteine. Fehlen wichtige Bauteile, sinkt ihre Abbauleistung. In den Experimenten funktionierte dadurch auch die Entsorgung von Alpha-Synuclein schlechter.<\/p>\n Das Protein bringt einen Teufelskreis in Gang<\/p>\n Damit entsteht m\u00f6glicherweise sehr ung\u00fcnstiger Kreislauf f\u00fcr die Zellreinigung. Krankhaftes Alpha-Synuclein behindert den Proteintransport. Dadurch verlieren die Lysosomen einen Teil ihrer Reinigungsleistung und die Zelle kann \u00fcbersch\u00fcssiges Alpha-Synuclein schlechter beseitigen. Stattdessen gab sie gr\u00f6\u00dfere Mengen des Proteins in winzigen membranumh\u00fcllten Bl\u00e4schen nach au\u00dfen ab. Solche extrazellul\u00e4ren Vesikel hatte die Arbeitsgruppe bereits zuvor als m\u00f6gliche fr\u00fche Biomarker f\u00fcr Parkinson untersucht.<\/p>\n Bemerkenswert ist die Gr\u00f6\u00dfe der st\u00f6renden Ablagerungen. Besonders viele ungew\u00f6hnliche Wechselwirkungen traten bei Alpha-Synuclein-Aggregaten von h\u00f6chstens einem Mikrometer auf. Gr\u00f6\u00dfere Klumpen waren im Zellmodell dagegen vergleichsweise reaktionstr\u00e4ge. Der Schaden k\u00f6nnte sich also entwickeln, bevor sich die bekannten gro\u00dfen Proteinansammlungen gebildet haben. Auch im Hirngewebe von Parkinson-Patienten fanden die Forscher vermehrte Kontakte zwischen krankhaftem Alpha-Synuclein und Sec61A.<\/p>\n Zellsch\u00e4den im Labor reversibel<\/p>\n \u201eSeit vielen Jahren wissen wir, dass sich Alpha-Synuclein bei Parkinson ansammelt. Wir haben jedoch nicht verstanden, wie es derart weitreichende Sch\u00e4den in Nervenzellen verursacht\u201c, erkl\u00e4rt Studienleiter George Tofaris<\/a> von der Universit\u00e4t Oxford die neuen Erkenntnisse. Diese zeigen erstmals auf, wie krankhafte Formen des Proteins \u201eeines der grundlegendsten Proteintransportsysteme der Zelle\u201c blockieren. Das k\u00f6nnte erkl\u00e4ren, warum unterschiedliche genetische Parkinson-Risikofaktoren am Ende \u00e4hnliche Zellfunktionen beeintr\u00e4chtigen.<\/p>\n Im Labor lie\u00df sich dieser Defekt zumindest teilweise r\u00fcckg\u00e4ngig machen. Mit der Genschere<\/a> CRISPR senkte das Team zun\u00e4chst die Produktion von Alpha-Synuclein. In einem zweiten Ansatz kurbelten die Wissenschaftler das Proteasom an, ein weiteres Abbausystem der Zelle. Daf\u00fcr nutzten sie unter anderem Rolipram und Tadalafil. Beide Wirkstoffe verbesserten im Zellmodell den gest\u00f6rten Proteintransport.<\/p>\n Erkenntnisse bringen Hoffnung, aber noch keine neue Therapie<\/p>\n Tofaris erkl\u00e4rt, wie wichtig diese Entdeckung f\u00fcr die Forschung ist: \u201eAm ermutigendsten war vielleicht, dass wir diese Defekte in menschlichen Nervenzellen r\u00fcckg\u00e4ngig machen konnten, indem wir die zelleigene Proteinentsorgung verst\u00e4rkten.\u201c Von einer neuen Parkinson-Therapie l\u00e4sst sich aber noch nicht sprechen. Die Versuche fanden vor allem an gez\u00fcchteten menschlichen Nervenzellen statt. Zudem stammen einige Zelllinien von Patienten mit seltenen genetischen Formen der Erkrankung.<\/p>\n Die Ergebnisse lie\u00dfen sich zwar zus\u00e4tzlich bei Nervenzellen mit einer weiteren Parkinson<\/a>-Mutation best\u00e4tigen. Auch das untersuchte Hirngewebe spricht daf\u00fcr, dass der Mechanismus bei der h\u00e4ufiger auftretenden sporadischen Form eine Rolle spielen k\u00f6nnte. F\u00fcr eine Verallgemeinerung fehlen jedoch weitere Untersuchungen. Die genaue Struktur jener Alpha-Synuclein-Form, die Sec61A blockiert, ist ebenfalls noch unbekannt.<\/p>\n Kurz zusammengefasst:<\/p>\n Bei Parkinson sterben vor allem dopaminbildende Nervenzellen ab; krankhaft ver\u00e4ndertes Alpha-Synuclein gilt als wichtiger Bestandteil dieses Prozesses.<\/p>\n Oxford-Forscher fanden, dass Alpha-Synuclein die Sec61A-Proteinschleuse blockieren und dadurch die Versorgung der zelleigenen M\u00fcllabfuhr st\u00f6ren kann.<\/p>\n Im Zellmodell lie\u00df sich die St\u00f6rung abschw\u00e4chen, wenn krankhaftes Alpha-Synuclein reduziert oder sein Abbau \u00fcber das Proteasom verst\u00e4rkt wurde \u2013 eine Behandlung f\u00fcr Patienten ist daraus bislang nicht entstanden.<\/p>\n \u00dcbrigens: Wenn durch Gendefekte die zelleigene M\u00fcllabfuhr versagt, kann Parkinson schon Jahrzehnte vor typischen Altersbeschwerden seinen Anfang nehmen \u2013 bei seltenen EPG5-Gendefekten sogar bereits im Kindes- und Jugendalter. Mehr dazu in unserem Artikel<\/a>.<\/p>\n Bild: \u00a9 Tofaris Group<\/p>\n Tags: Alpha-Synuclein<\/a>,Dopamin<\/a>,Gehirn<\/a>,Lysosomen<\/a>,Nervenzellen<\/a>,Neurodegeneration<\/a>,Parkinson<\/a>,Parkinson-Forschung<\/a>,Proteine<\/a>,Sec61A<\/a>,Smart Up News<\/a>,Universit\u00e4t Oxford<\/a>,Zellreinigung<\/a> <\/p>\n 0% 0% 0% 0% 0% \t\tBeitragsnavigation<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Parkinson geh\u00f6rt zu den h\u00e4ufigsten Erkrankungen des Nervensystems. 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