Une équipe française a mis en évidence des marqueurs biologiques permettant de prédire la mortalité à trois mois des patients hospitalisés pour une pneumonie Covid-19 initialement peu sévère. Les chercheurs ont élaboré un score prédictif fondé sur l’âge et trois marqueurs : deux rénaux et un inflammatoire. Les explications du Dr Pierre-Louis Tharaux, néphrologue et directeur de recherche à l’Inserm au sein du Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Parcc), co-auteur de l’étude.
Dès la première vague de Covid-19
L’étude CORIMUNO-19, menée par des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm et de l’Université Paris Cité, promue par l’AP-HP et financée par la Fondation pour la Recherche Médicale et l’ANRS Maladies infectieuses émergentes (ANRS MIE), est née d’une volonté de mieux comprendre l’épidémie de Covid-19, dès son apparition [1].
« Lors de l’hiver 2019-2020, lorsque l’épidémie sévissait en Chine et débutait en France et en Italie, j’ai contacté l’Inserm et sa cellule REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), qui travaillait sur les maladies infectieuses émergentes, et j’ai proposé de tester des médicaments anti-inflammatoires chez des patients atteints de Covid-19 sévère. Avec d’autres médecins, chercheurs, méthodologistes, administrateurs et logisticiens, nous avons pu mettre sur pied la plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19, un formidable effort collectif [2]. À cette époque, nous ne disposions pas encore de vaccins et il était peu probable que nous eussions des antiviraux efficaces contre ce virus inconnu. Lorsque nous avons écrit le protocole de recherche des essais thérapeutiques, nous avons proposé de recueillir le consentement des patients également pour collecter des échantillons de plasma sanguin et de sérum, afin de doser certaines molécules pour mieux comprendre cette maladie, identifier les sujets à risque d’évolution grave, voire trouver des cibles pour les essais thérapeutiques futurs», raconte le Dr Pierre-Louis Tharaux.
Mesures de protéines circulantes
Des prélèvements ont ainsi été réalisés auprès de centaines de patients. « Pour des raisons financières, nous avons finalement concentré notre étude sur 196 patients, admis dans 15 hôpitaux pour une pneumonie modérée à sévère et inclus dans deux essais cliniques menés par le consortium CORIMUNO-19 pendant la première vague de Covid-19. L’intérêt était qu’ils avaient un suivi quasi-quotidien, ce qui nous a permis de récolter des données très précises », souligne-t-il.
Les échantillons cliniques récoltés ont permis de mesurer 41 médiateurs immunitaires et marqueurs de lésions rénales et vasculaires dans le sang des patients, dans les 48 heures suivant leur hospitalisation. « Nous avons réalisé essentiellement des mesures de protéines circulantes dans 3 catégories : les protéines impliquées dans l’inflammation (interleukines, cytokines) ; les molécules impliquées dans la coagulation et les atteintes des vaisseaux, car nous observions que certains patients présentaient des thromboses et des hémorragies ; et nous avons ajouté des marqueurs témoignant d’une atteinte rénale, même discrète », détaille le Dr Tharaux.
Corimuno-Score
À partir de ces dosages, les chercheurs ont créé des modèles combinant les paramètres biologiques habituels et les caractéristiques cliniques des patients et ont examiné ce qui pouvait être associé à une évolution sévère ou non de la maladie. Ils ont ainsi déterminé que l’âge au moment de l’inclusion au début de l’étude et 14 marqueurs biologiques, dont 11 protéines, étaient associés au risque de décéder dans les 90 jours suivant cette mesure. Parmi ces marqueurs, ils ont notamment identifié deux marqueurs rénaux, Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) et Lipocalin-2 (LCN2), et un marqueur classiquement considéré comme anti-inflammatoire, l’interleukine-10 (IL-10).
Nous avons été surpris de découvrir que des marqueurs rénaux prédisaient un risque de passage en réanimation et de décès, alors que la majorité des patients n’avaient pas d’insuffisance rénale
Dr Pierre-Louis Tharaux
Des paramètres sentinelles
À partir des concentrations plasmatiques de ces trois marqueurs, combinées à l’âge des patients, les scientifiques ont élaboré un nouveau score de gravité de la maladie, baptisé « Corimuno-Score », permettant d’identifier les patients les plus à risque de complications mortelles.
Ces résultats ont été répliqués et validés dans une cohorte indépendante de 105 individus.
« Nous avons été surpris de découvrir que des marqueurs rénaux prédisaient un risque de passage en réanimation et de décès, alors que la majorité des patients n’avaient pas d’insuffisance rénale », indique le néphrologue, qui les qualifie de « paramètres sentinelles ».
L’atteinte rénale pronostique était pourtant souvent en deçà des critères retenus dans les définitions médicales internationales. Pour lui, « ce qui est également intéressant, c’est que la comparaison de ce score à d’autres déjà existants, comme le 4C mortality-score, qui prend en compte de nombreux paramètres cliniques, montre que notre score très simple fait au moins aussi bien ».
Question de l’orientation des patients
« Nous avons aussi trouvé un autre élément intéressant, qui n’est pas dans l’article, c’est que la mesure de ces paramètres plusieurs jours de suite après l’admission du patient à l’hôpital n’apporte pas beaucoup plus d’informations qu’un prélèvement réalisé en début d’admission. Ainsi, on s’est rendu compte qu’une seule prise de sang pouvait fournir une information pronostique sur ce qui allait se passer dans les trois mois suivants », ajoute-t-il.
Pour lui, cette étude, menée chez des patients en hospitalisation classique et non en réanimation, soulève la question de l’orientation des patients. « Ceux qui étaient inclus dans notre étude n’avaient pas forcément de formes initialement graves de pneumopathie ; pourtant, un certain nombre d’entre eux sont morts. Cela met en lumière l’importance de bien identifier les patients à risque et de ne pas prendre de retard pour les transférer dans des unités où ils peuvent être mieux surveillés et traités, comme les soins intensifs ou la réanimation », appuie-t-il.
Si les résultats de cette étude apportent indéniablement de nouveaux éléments, le Dr Tharaux insiste cependant sur la nécessité de « les prendre avec des pincettes, car ils ont été établis à partir de données recueillies lors des premières vagues de Covid-19 ».
Pour utiliser ce score maintenant, alors que de nouveaux variants du Sars-Cov2 sont apparus, il faudrait le recalibrer », met-il en garde. Néanmoins, il estime que les marqueurs rénaux et la molécule IL-10 mis en évidence dans cette étude pourraient aussi être intéressants à évaluer dans d’autres pathologies.
« Cette observation d’une atteinte rénale insoupçonnée dans une pneumopathie virale attire l’attention sur le rôle du rein comme organe sentinelle à explorer dans d’autres pathologies infectieuses comme la grippe, ou encore la dengue et le chikungunya par exemple. Cela fait partie des pistes de recherche à explorer », conclut-il.
Quid des biomarqueurs dans le Covid long ?
« Sur le plan biologique, de nombreuses études retrouvent, chez une proportion de patients avec long Covid, une élévation persistante de marqueurs inflammatoires (IL‑6, CRP, TNF‑α) et de certaines chimiokines/interférons, ce qui suggère un état d’inflammation de bas grade et de dérégulation immunitaire », indique le Dr Tharaux.
Une revue systématique de 2023[4] identifie 113 biomarqueurs significativement associés au Covid long. Parmi eux, IL‑6, CRP et TNF‑α ressortent comme un « noyau » pro‑inflammatoire récurrent. D’autres études[5] confirment chez de nombreux patients une élévation prolongée de cytokines et chimiokines (IL‑6, TNF‑α, CXCL10, IFN‑I), de protéines de phase aiguë (CRP, ferritine) et de marqueurs vasculaires ou neurologiques : VEGF, Neurofilament light chain (NfL), Glial Fibrillary acidic Protein (GFAP).
« Cependant, les limites diagnostiques sont liées au fait qu’IL‑6 et CRP sont peu spécifiques. Toute infection, maladie auto‑immune, cancer ou inflammation chronique peut les élever, ce qui interdit de les utiliser comme test de confirmation du Covid long [6]», pointe le spécialiste.
Aussi, « une part importante de patients atteints de Covid long présente des IL‑6/CRP normales, de sorte que des valeurs normales n’excluent pas le diagnostic. Aucun seuil consensuel ni combinaison de biomarqueurs n’a actuellement de valeur prédictive et diagnostique suffisamment robuste pour être recommandé en routine de ville. L’absence de biomarqueurs spécifiques au Covid long limite la précision du diagnostic et du traitement, ainsi que la surveillance de la maladie », regrette-t-il.
« Des modèles intégrant données cliniques, comorbidités, sévérité aiguë et biomarqueurs permettent une prédiction modérée, surtout pour les séquelles « objectivables » (cardio‑vasculaires, rénales). La prédiction reste plus incertaine pour la fatigue, les troubles cognitifs ou le sommeil », selon le Dr Tharaux.
Liens d’intérêt : aucun
Suivez Medscape en français sur Bluesky , Facebook , Instagram , Linkedin , Youtube .
Inscrivez-vous aux newsletters de Medscape : sélectionnez vos choix