L’aciclovir et ses dérivés sont incontournables dans la prise en charge des infections herpétiques. Leur efficacité repose sur une action ciblée sur la réplication virale, mais leur utilisation nécessite une attention particulière, notamment chez les patients à risque rénal.
Des molécules virustatiques
L’aciclovir et ses dérivés (famciclovir, ganciclovir, valaciclovir et valganciclovir) sont des agents virustatiques actifs sur les Herpesviridae. Ce sont des analogues nucléosidiques qui s’incorporent, après activation, à l’ADN viral en cours de formation, ce qui empêche la réplication du génome viral et perturbe la multiplication du virus.
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Ils sont sélectifs des cellules infectées car, pour devenir actifs, ces médicaments doivent être phosphorylés par une enzyme virale, présente uniquement dans les cellules infectées. Ils n’interfèrent donc pas avec les ADN polymérases humaines.
© DRLes principales indications de l’aciclovir et de ses dérivés
L’aciclovir, le valaciclovir, le famciclovir sont indiqués dans le traitement et la prévention des récidives des infections à virus Herpes simplex (HSV), ainsi que pour la prise en charge des infections à virus Herpes zoster (virus varicelle-zona).
Le valaciclovir et le valganciclovir sont utilisés dans la prophylaxie des infections à cytomégalovirus (CMV) après transplantation d’organes. Ce dernier est également indiqué en traitement d’attaque et d’entretien des rétinites à CMV chez les patients au stade de syndrome d’immunodéficience acquise (sida).
La forme topique ophtalmique du ganciclovir (seule forme de ganciclovir disponible dans les officines) est indiquée dans les kératites à HSV.
Les caractéristiques pharmacologiques
Le valaciclovir, le famciclovir et le valganciclovir sont des prodrogues qui, après absorption, sont hydrolysées par des enzymes intestinales et hépatiques respectivement en aciclovir, en penciclovir (de structure chimique proche de l’aciclovir) et en ganciclovir. Ces 3 molécules ne s’administrent donc que par voie orale. L’aciclovir, le penciclovir et le ganciclovir étant éliminés en grande majorité sous forme inchangée dans les urines, la posologie de l’aciclovir et de ses dérivés doit donc être adaptée à la fonction rénale.
L’aciclovir peut s’administrer per os, en intraveineuse, ou sous forme de crème, de pommade ophtalmique ou de comprimé mucoadhésif.
La biodisponibilité orale de l’aciclovir est faible (10 % pour les comprimés et 20 % pour la solution buvable). Le famciclovir et le valaciclovir présentent une meilleure biodisponibilité (respectivement 77 % et 55 %), ce qui autorise des schémas d’administration avec un nombre de prises journalières moindres.
La biodisponibilité orale du ganciclovir est de l’ordre de 6 % seulement. De fait, il est utilisé par voie injectable (Cymevan, réservé à l’usage hospitalier) ou sous forme de pommade ophtalmique (Virgan).
Le valganciclovir a une biodisponibilité orale 10 fois supérieure à celle du ganciclovir.
L’aciclovir et ses dérivés ne sont pas métabolisés par les cytochromes P450, ce qui explique que ces molécules ne sont pas impliquées dans des interactions pharmacocinétiques avec les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques.
Résistance à l’aciclovir et à ses dérivés
Des souches de Herpes simplex (HSV) mais aussi de Herpes zoster (VZV) peuvent devenir résistantes à l’aciclovir et à ses dérivés. La résistance est 4 fois plus élevée pour les HSV que pour le VZV.
Elle est liée à des mutations des gènes codant pour la thymidine kinase, une enzyme qui phosphoryle les antiviraux et les rend actifs. Les virus mutants peuvent être déficitaires en thymidine kinase ou présenter une enzyme altérée. Il en résulte une incapacité à phosphoryler l’antiviral, qui, de ce fait, ne peut pas s’incorporer à l’ADN viral en cours de réplication, d’où son inefficacité.
Le traitement des formes résistantes fait appel au foscarnet (Foscavir, réservé à l’usage hospitalier) spécifiquement indiqué dans le traitement d’attaque des infections à HSV résistantes à l’aciclovir et est également utilisé hors autorisation de mise sur le marché dans les zonas résistants. Il ne nécessite pas de phosphorylation préalable et inhibe directement l’ADN polymérase virale.
L’aménamévir (Amenalief), disponible dans le cadre d’une autorisation d’accès compassionnel, est indiqué en situation d’échec, de résistance, d’intolérance ou de contre-indication à l’aciclovir et ses dérivés, ainsi qu’au foscarnet. C’est un inhibiteur d’hélicase virale, enzyme catalysant le désenroulement de l’ADN pour permettre sa réplication.
Troubles digestifs et atteintes rénales
Ces antiviraux peuvent être responsables de troubles digestifs (à type de nausées et vomissements et de troubles du transit), d’atteintes hépatiques (élévation réversible des transaminases et/ou de la bilirubine, notamment avec l’aciclovir) et rénales (surtout en cas de déshydratation).
Des troubles neuropsychiques (céphalées, le plus fréquemment, mais aussi vertiges, confusion, hallucinations, myoclonies, convulsions) peuvent également être observés, notamment chez des patients âgés ou insuffisants rénaux.
Le valganciclovir peut induire une myélosuppression et des troubles hématologiques (anémie, neutropénie, thrombopénie), notamment en phase d’attaque, ce qui nécessite, dans certains cas, une correction par facteurs de croissance hématopoïétiques ou un arrêt du traitement. Cela justifie de contrôler l’hémogramme avant l’instauration du traitement puis régulièrement.
Valganciglovir : vigilance vis-à-vis des anomalies hématologiques
Tous ces antiviraux sont contre-indiqués en cas d’antécédent d’hypersensibilité à la molécule (active ou prodrogue).
Un traitement par valganciclovir ne doit pas être entrepris dans les cas suivants :
taux de polynucléaires neutrophiles inférieur à 500/mm³ ;taux de plaquettes inférieur à 2 500/mm³ ;taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl.Les principales interactions
L’association avec d’autres médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine, tacrolimus, produits de contraste iodés, dérivés du platine, méthotrexate, etc.) doit prendre en compte une majoration du risque d’atteintes rénales et faire l’objet d’une vigilance particulière. Si elle ne peut être évitée, elle impose une surveillance renforcée de la fonction rénale.
L’association du valganciclovir ou du ganciclovir injectable avec le maribavir (Livtencity, indiqué dans le traitement du CMV et réservé à l’usage hospitalier) est contre-indiquée car ce dernier diminue l’efficacité du ganciclovir par antagonisme de sa phosphorylation.
Surveillance de la fonction rénale
Surveillance biologique. Les posologies de ces molécules devant être adaptées à la fonction rénale du patient, cette dernière est contrôlée avant l’instauration du traitement et, si besoin, pendant celui-ci. Sous valganciclovir, la numération formule sanguine du patient doit être également surveillée pour rechercher une éventuelle hématotoxicité.
Surveillance clinique. Il faut veiller à ce qu’un un apport hydrique correct soit assuré pendant tout le traitement afin de limiter le risque de néphrotoxicité et d’effets indésirables neuropsychiques, en particulier en cas de fortes doses ou de traitement intraveineux. Les patients âgés et les insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés pour identifier d’éventuels troubles neuropsychiques, généralement réversibles à l’arrêt de l’administration.
Sources : « Anti Herpesviridae », Site du Collège national de pharmacologie médicale (pharmacomedicale.org) ; « Antivirus agissant sur les virus à DNA », site Pharmacorama (pharmacorama.com) ; « Bilan de la surveillance de la résistance du virus de la varicelle et du zona aux antiviraux en France », Médecine et maladies infectieuses Formation, 2022 ; « Surveillance de la résistance des virus Herpes simplex (HSV) et du virus de la varicelle et du zona (VZV) aux antiviraux en France », 23e Journées nationales d’infectiologie, 2022 ; Guide Pharmaco clinique, 2e édition, Le Moniteur des pharmacies, 2011 ; base de données publique des médicaments ; Thésaurus des interactions médicamenteuses de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.