La maladie de Parkinson est la deuxième pathologie neurodégénérative la plus répandue, avec près de 300 000 personnes atteintes en France, derrière la maladie d’Alzheimer. Ses causes seraient multiples : vieillissement, génétique et environnement – reste à savoir dans quelles proportions respectives. S’ajoute aux troubles moteurs, au déclin cognitif et autres symptômes, une dysbiose intestinale, c’est-à-dire un déséquilibre du microbiote intestinal, à laquelle la pathologie est souvent associée sans que l’on comprenne vraiment l’origine de ce lien. Une équipe internationale, pilotée par des chercheurs de l’University College de Londres, avec l’implication d’une équipe française du centre MetaGenoPolis, dirigée par Mathieu Almeida (université Paris-Saclay/Inrae), vient de mettre en évidence, via une méthode inédite, une altération spécifique du microbiome intestinal (c’est-à-dire l’ensemble du matériel génétique du microbiote) liée à la maladie de Parkinson.
Parmi les prédispositions génétiques connues de la maladie, des mutations sur le gène GBA1 sont retrouvées chez 15 % des patients. Cependant, chez l’ensemble des porteurs de ces mutations, seules 1 à 2 personnes sur 10 développent la pathologie. Pour tenter d’élucider ce qui différencie un porteur de ces mutations atteint de la maladie de Parkinson d’un porteur sain, les scientifiques se sont intéressés à la piste de la dysbiose, et donc du microbiome intestinal. Pour ce faire, ils ont analysé les différences génomiques des micro-organismes intestinaux d’une large cohorte d’individus.
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Elle comprenait 271 patients atteints de la maladie de Parkinson – dont 109 avec des mutations du gène GBA1 –, 43 personnes avec des mutations du gène mais porteurs sains et 150 personnes sans mutation du gène et non touchées par la maladie neurologique (le groupe contrôle). Premier constat : au sein des patients parkinsoniens, le microbiome ne diffère pas significativement entre porteurs et non-porteurs de mutations. Les chercheurs ont donc poursuivi leur analyse en regroupant les patients parkinsoniens sans distinction génétique. Ils ont ainsi identifié 176 espèces bactériennes dont l’abondance diffère entre les parkinsoniens et le groupe contrôle.
Mais une différence est-elle détectable entre les porteurs de mutations non-malades et le groupe contrôle ? Avec 43 individus étudiés, l’échantillonnage est trop faible pour que la mesure des variations d’abondance de chaque espèce bactérienne soit significative. L’originalité de la méthode réside ici : plutôt que d’évaluer chaque espèce isolément, les chercheurs ont examiné la « cohérence globale » des variations. Pour chacune des 176 espèces dont l’abondance est affectée par la maladie, ils ont vérifié si elles variaient dans le même sens – si le microbiome en était enrichi ou appauvri – chez les 43 individus par rapport aux personnes du groupe contrôle. Résultat : 142 espèces sur 176 variaient dans le même sens que chez les parkinsoniens. Cela représente une variation cohérente de plus de 80 % des espèces altérées, ce qui reflète une tendance trop marquée pour être due au seul hasard.
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De fait, le degré de variation d’espèces de bactéries chez les porteurs de mutations est intermédiaire entre celui des personnes du groupe contrôle et celui des patients. Comme si leur microbiome se trouvait dans un entre-deux. En outre, les 8 personnes qui présentaient des signes avant-coureurs de la pathologie (on parle de syndrome parkinsonien prodromique) avaient toutes un degré significatif de variation des espèces de bactéries. Et 4 d’entre elles avaient le degré de variation le plus important. Ces signes correspondent statistiquement, chez les personnes avec mutations du gène GBA1, à un risque de 10 à 20 % de développer la maladie de Parkinson.
Les chercheurs se sont aussi intéressés au groupe contrôle et, de façon plus inattendue, ont constaté que le sous-groupe présentant la variation du microbiome la plus cohérente avec celle des parkinsoniens était aussi associé à davantage de signes (constipation, dépression, etc.) correspondant à un risque accru de développer la maladie de Parkinson.
Seul un suivi sur le long terme permettrait néanmoins de vérifier si les individus à risque développent effectivement la maladie de Parkinson. Mais la perspective reste prometteuse. Un test fondé sur l’analyse du microbiome, seul, ne suffira pas pour conclure, mais combiné aux données cliniques, génétiques et environnementales, il permettrait de repérer les personnes à risque, bien avant l’apparition des premiers symptômes.
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