Un nouveau composé expérimental à base de glycine, un acide aminé, aurait permis d’inverser des signes de la stéatose hépatique sévère chez des modèles animaux en restaurant la barrière intestinale. Il agirait notamment en interrompant un processus biochimique toxique induit par des composés nocifs produits par des bactéries intestinales et qui endommage la muqueuse intestinale et affecte le foie par le biais de la circulation porte.
La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique affecte près d’un tiers de la population mondiale. Elle se manifeste par une accumulation excessive de graisse au niveau des cellules hépatiques. Il convient de distinguer cette maladie de la stéatose hépatique liée à l’alcool, qui constitue une affection distincte. La forme associée à un dysfonctionnement métabolique est généralement liée à un syndrome métabolique (un ensemble d’affections incluant l’obésité, le diabète et l’hypercholestérolémie).
Environ 20 à 30 % des patients évoluent vers une forme sévère appelée stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Sans traitement, cette forme peut rapidement évoluer vers une cirrhose irréversible, un cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) et une insuffisance hépatique.
La prise en charge de ce type de maladie repose principalement sur les modifications du mode de vie visant à réduire le surpoids et la résistance à l’insuline liés au syndrome métabolique. Des traitements pharmacologiques peuvent être proposés dans certaines situations afin de réduire l’accumulation de graisses hépatiques, l’inflammation et la fibrose. Leur efficacité demeure cependant limitée.
Dans une étude publiée récemment dans Journal of Clinical Investigation, des chercheurs ont identifié un composé qui pourrait constituer une approche thérapeutique prometteuse contre le MASH en ciblant le microbiote intestinal, notamment en intervenant au niveau de l’axe foie-intestin.
Résumé graphique de l’étude. © Pengxiang Qu et al.
Un composé ciblant l’axe foie-intestin
L’implication du microbiote intestinal dans la santé hépatique a été mise en évidence par sa modulation des réponses immunitaires dans la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique. La dysbiose intestinale induite par des bactéries pathogènes altère la barrière intestinale en produisant des métabolites toxiques. Cette altération provoque le transport de ces métabolites vers le foie par la circulation porte, puis éventuellement vers la circulation systémique.
Dans des travaux précédents, l’équipe de l’étude a identifié le Clostridium perfringens comme principal instigateur de ce processus pathogénique. Il produit de l’ammoniaque, dont les taux élevés altèrent la muqueuse intestinale. En atteignant le foie, cet ammoniaque déclenche des réponses immunitaires inflammatoires, notamment une activation excessive des lymphocytes T CD8+.
Le nouveau composé, appelé DT-109, vise à intervenir au niveau de ce processus de sorte à restaurer la barrière intestinale et réduire l’inflammation hépatique. « Cette étude a examiné les relations entre la dysbiose microbienne intestinale, la production d’ammoniaque et l’activité des lymphocytes T CD8+ hépatiques dans la MASH, puis a évalué le potentiel thérapeutique du DT-109, un tripeptide à base de glycine », écrivent les chercheurs dans leur étude.
Lors des tests chez la souris et chez les primates non humains, le composé a réduit significativement les niveaux de C. perfringens et, par extension, la production d’ammoniaque dans l’intestin. Cela a renforcé la barrière intestinale, réduisant ainsi le transfert d’ammoniaque vers le foie et le reste de l’organisme.
D’après les chercheurs, les résultats auraient été particulièrement positifs chez les primates non humains, le composé ayant notamment réduit l’inflammation hépatique et amélioré substantiellement la gravité du MASH.
« Le DT-109 relie la modulation du microbiote à la protection du foie en restaurant l’intégrité de la barrière intestinale et en limitant la translocation systémique de l’ammoniaque et d’autres produits microbiens pro-inflammatoires au sein de l’axe intestin-foie », explique Jifeng Zhang, co-auteur de l’étude et professeur de recherche en médecine cardiovasculaire à la Faculté de médecine de l’Université du Michigan.
Mis à part la stéatose hépatique, le DT-109 pourrait aussi être utilisé pour la prise en charge d’autres affections telles que l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires en général. Étant donné que l’altération de la barrière intestinale est également associée à plusieurs troubles digestifs, les chercheurs estiment que le composé pourrait être exploré comme traitement pour des affections telles que les maladies inflammatoires de l’intestin.
Source : Journal of Clinical Investigation