Dans la maladie d’Alzheimer, des protéines tau anormales s’agrègent dans les neurones, finissant par se révéler toxiques. Et si un dysfonctionnement du système de « nettoyage » du cerveau était en cause ? L’hypothèse a pris de l’épaisseur il y a une dizaine d’années avec la découverte du système glymphatique, qui fait circuler le liquide céphalorachidien (LCR) à travers l’encéphale pour y collecter les déchets métaboliques, et dont le dysfonctionnement est soupçonné de participer à la maladie. Mais c’est à l’étape suivante du nettoyage que l’équipe de Vincent Prévot, de l’Inserm, vient de mettre en évidence une perturbation : les cellules responsables du transfert des protéines tau depuis le LCR vers la circulation sanguine, qui évacue ensuite ces protéines hors du cerveau, sont ainsi défectueuses chez les patients.
Ces cellules, appelées « tanycytes » et situées dans l’hypothalamus, sont au contact du troisième ventricule – l’une des cavités cérébrales qui contiennent le LCR – et envoient de longs prolongements jusqu’aux capillaires sanguins. Une morphologie idéale pour assurer le transfert entre les deux. Par des expériences in vitro et in vivo (chez des rongeurs), les chercheurs ont d’abord montré que les tanycytes transportent les protéines tau au sein de petites vésicules internes jusqu’au bout de leurs prolongements. Pour ce faire, ils ont marqué ces protéines avec des molécules fluorescentes et ont suivi leur trajet. Puis ils ont découvert, chez des patients humains décédés, que leurs tanycytes étaient dégradés, voire fragmentés en plusieurs morceaux.
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Ce défaut du système d’évacuation favoriserait l’accumulation de protéines tau anormales dans le LCR, où elles risquent d’être recapturées par d’autres neurones, propageant ainsi la maladie et aggravant les symptômes. Mais la causalité ne va-t-elle pas dans le sens inverse ? Autrement dit, ne seraient-ce pas les protéines tau anormales qui abîment ces cellules par lesquelles elles transitent, un peu comme un paquet de clous qui passeraient par un tuyau d’aspirateur ? Il semble que non, car l’injection de LCR prélevé chez des patients humains – et donc riche en protéines tau anormales – à des souris ne détruisait pas leurs tanycytes. En outre, quand les chercheurs ont bloqué les vésicules de transport de ces cellules chez des rongeurs (modifiés génétiquement pour représenter un modèle animal de la maladie d’Alzheimer), la pathologie est apparue plus vite, ce qui renforce l’idée qu’un dysfonctionnement des tanycytes l’accélère ou l’aggrave.
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Reste à déterminer pourquoi ces cellules se dégradent chez les patients. Les mécanismes potentiels ne manquent pas : inflammation, stress oxydatif, modifications de l’expression des gènes… De fait, plusieurs gènes associés au transport vésiculaire dans les tanycytes ne s’exprimaient pas correctement chez les patients humains.
Quelle qu’en soit l’origine, la défaillance de ces « éboueurs cellulaires » semble contribuer aux complexes dérèglements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer. Ce qui ouvre une nouvelle piste thérapeutique : « Après avoir découvert plusieurs voies génétiques dérégulées dans ces cellules, nous cherchons à utiliser ces informations pour identifier des marqueurs biologiques de la “souffrance tanycytaire” dans le sang des individus, en amont de l’apparition de la maladie (par exemple dans les populations à risque telles que les patients obèses d’une cinquantaine d’années), explique Vincent Prévot. L’idée est ensuite d’essayer de “revitaliser” leur tanycytes en leur proposant des interventions sur le style de vie ou des traitements médicamenteux, dont plusieurs sont à l’étude. »