Le diabète de type 2 (DT2) et l’obésité sont des maladies métaboliques ayant de nombreuses causes, notamment des caractéristiques génétiques distinctes et qui se chevauchent. Un score de risque polygénique (PRS) peut capturer plusieurs facteurs de risque génétiques pour fournir une estimation de la possibilité qu’une personne développe une maladie complexe et de son évolution à long terme. En intégrant les découvertes génétiques de plusieurs des plus grandes biobanques au monde, les chercheurs du Mass General Brigham ont construit des PRS métaboliques pour prédire l’obésité et le DT2, qui ont surpassé les modèles de prédiction de maladies existants et ont prédit la morbidité et les interventions cliniques en aval. Les résultats sont publiés dans Métabolisme cellulaire.
Notre intention était non seulement de saisir le risque d’être diagnostiqué avec l’obésité ou le diabète, mais également de mieux prédire les conséquences sur la santé tout au long de la vie en intégrant de nombreux aspects de la fonction métabolique. À l’avenir, cette approche génomique pourrait compléter les facteurs de risque cliniques établis pour éclairer les soins aux patients et les stratégies préventives. »
Min Seo Kim, MD, MSc, co-premier auteur
Le PRS métabolique conçu par les chercheurs comprend une version optimisée pour l’obésité et une autre pour le DT2. Les deux scores vont au-delà des variables largement utilisées, telles que l’indice de masse corporelle, et se concentrent sur les gènes associés à 20 traits différents liés à la fonction métabolique, tels que la répartition des graisses et le contrôle de l’insuline et du glucose. L’équipe a utilisé des études d’association pangénomiques (GWAS) réalisées sur certains des plus grands ensembles de données au monde, qui englobent collectivement plus de 8,5 millions de participants dans le monde.
Les chercheurs ont découvert que les scores de risque identifiaient les individus présentant un risque élevé de conséquences cliniques telles que les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux. Les personnes ayant un PRS élevé et initialement en bonne santé étaient environ deux fois plus susceptibles de recevoir ultérieurement des médicaments agonistes du GLP-1 ou une chirurgie bariatrique que celles ayant des scores PRS moyens, au cours d’une période de suivi médiane de 5,5 ans.
L’utilisation de données GWAS multi-ascendantes, avec un accent particulier sur les populations non européennes, a permis la construction de scores de risque d’obésité et de DT2 qui ont surpassé les modèles PRS précédents chez les individus d’Afrique, d’Asie de l’Est et d’Asie du Sud.
À l’avenir, les chercheurs espèrent continuer à affiner la compréhension des sous-types génétiques du DT2 et de l’obésité afin d’améliorer la classification et la stratification des patients pour les essais cliniques et, à terme, de favoriser des interventions plus adaptées.
« Nous voulons que les cliniciens soient capables de réfléchir aux conditions métaboliques au-delà de l’indice de masse corporelle, en se concentrant plus largement sur la susceptibilité génétique sous-jacente », a déclaré le co-auteur principal Akl Fahed, MD, MPH, du centre de recherche cardiovasculaire du Massachusetts General Hospital et cardiologue interventionnel du Mass General Brigham Heart and Vascular Institute. « L’identification précoce des personnes susceptibles d’avoir une pire trajectoire de mauvaise santé métabolique, avant même qu’elles ne développent ces conditions, peut nous aider à améliorer la prévention et les interventions cliniques. C’est ainsi que nous pouvons guérir la maladie, et c’est la mission audacieuse que nous poursuivons. »