La majeure partie du risque génétique de développer un trouble lié à l’usage de substances provient de gènes qui affectent largement la façon dont notre cerveau traite les récompenses, régule les impulsions et évalue les conséquences – et non de gènes qui influencent spécifiquement le trouble lié à l’usage de substances ou d’un seul médicament.
Les chercheurs d’une étude dirigée par Rutgers Health et dirigée par Holly Poore, professeur de psychiatrie à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, ont analysé les données génétiques d’études d’association pangénomiques précédemment publiées totalisant plus de 2,2 millions d’individus pour comprendre comment les gènes façonnent la vulnérabilité aux troubles liés à l’alcool, au tabac, au cannabis et aux opioïdes.
Selon l’étude publiée dans Santé mentale naturelle, les membres de l’équipe ont découvert que le risque génétique s’opère selon deux voies principales :
Une large « désinhibition comportementale » ou voie d’extériorisation, qui implique les systèmes cérébraux pour le traitement des récompenses, la maîtrise de soi et la prise de risques. L’extériorisation fait référence à un modèle héréditaire de comportements caractérisés par des difficultés à réguler les impulsions et les actions telles que l’impulsivité, le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH), les problèmes de conduite et les comportements à risque. Cette voie traverse de nombreuses formes de dépendance et les conséquences comportementales associées.
Voies spécifiques à une substance qui sont plus étroitement liées à des drogues particulières (par exemple, les gènes impliqués dans le métabolisme de l’alcool ou les récepteurs de la nicotine).
La majeure partie de la prédisposition génétique aux troubles liés à l’usage de substances ne dépend pas de la façon dont le corps réagit aux drogues ; il s’agit de la façon dont les cerveaux sont câblés. Plus précisément, le risque est principalement lié aux gènes qui influencent largement la façon dont notre cerveau traite les récompenses et régule le comportement.
Danielle Dick, directrice du Rutgers Addiction Research Center au sein du Rutgers Brain Health Institute et auteur principal de l’étude
Dick a ajouté : « Ces mêmes gènes apparaissent dans de nombreux résultats – des choses comme le TDAH, les problèmes de conduite et d’autres comportements à risque – et, en plus, se superposent des gènes plus spécifiques à chaque substance. Ce que fait cet article, pour la première fois, c’est de distinguer ces voies au niveau génomique.
À l’aide de méthodes génomiques avancées, les chercheurs ont analysé quatre troubles liés à l’usage de substances – alcool, tabac, cannabis et opioïdes – ainsi que les traits d’extériorisation associés tels que le TDAH, la prise de risque et l’initiation à la consommation de substances. Cette approche leur a permis d’identifier des centaines de variantes génétiques associées à un large risque d’externalisation ainsi que des gènes plus spécifiques à des substances particulières.
Les chercheurs ont découvert que la modélisation de la dépendance avec ces autres caractéristiques augmentait considérablement leur capacité à détecter les effets génétiques sans sacrifier les moyens de détecter les signaux spécifiques à la substance. De nombreux gènes liés à cette responsabilité large étaient impliqués dans la signalisation cérébrale, le traitement des récompenses et la plasticité neuronale, tandis que les gènes spécifiques à une substance étaient cartographiés sur des voies telles que le métabolisme de l’alcool ou les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine impliqués dans la consommation de tabac.
« Traditionnellement, les efforts de recherche de gènes se sont concentrés sur un trouble à la fois », a déclaré Poore, notant qu’une étude d’association à l’échelle du génome est réalisée pour l’alcool, une autre pour le tabac, etc. « Mais les troubles liés à l’usage de substances ne surviennent presque jamais de manière isolée, et des décennies d’études sur les jumeaux et les familles ont montré qu’ils partagent une grande partie de leurs racines génétiques entre eux et avec d’autres conditions d’externalisation. En modélisant directement cette architecture génétique partagée, nous avons pu en découvrir davantage sur les voies biologiques larges et spécifiques qui contribuent à la dépendance. «
Les chercheurs ont également utilisé ces découvertes génomiques pour créer des scores polygéniques, des mesures récapitulatives combinant des milliers de variantes génétiques en un seul indice de responsabilité génétique. Les scores polygéniques externalisés larges étaient particulièrement puissants pour prédire le risque de troubles liés à l’usage de plusieurs substances, tandis que les scores spécifiques à une substance fournissaient des informations plus précises sur la vulnérabilité à des drogues spécifiques, telles que l’alcool ou la nicotine.
« D’un point de vue translationnel, nous pouvons commencer à réfléchir au risque génétique à deux niveaux », a déclaré Dick. « Une mesure plus large peut nous dire qui est généralement plus vulnérable à la dépendance et à d’autres problèmes d’externalisation, tandis que des scores plus spécifiques peuvent nous aider à comprendre qui est plus à risque de problèmes avec différentes substances. Cela ne signifie pas que les gènes déterminent le destin d’une personne, mais ils peuvent nous aider à identifier qui pourrait bénéficier le plus d’une prévention ciblée ou d’une intervention plus précoce. Les scores de risque génétique peuvent également nous aider à développer des traitements et des plans de rétablissement plus individualisés. «
En plus de cartographier les voies de risque génétique, les chercheurs ont mené des analyses de réseaux et de médicaments ciblés qui ont mis en évidence des systèmes biologiques et des médicaments potentiels qui pourraient être exploités ou réutilisés à des fins de traitement. De nombreux gènes identifiés pour la large voie d’extériorisation se chevauchaient avec ceux impliqués dans d’autres troubles psychiatriques et liés à des substances, soulignant la biologie commune à toutes les pathologies.
Les auteurs ont déclaré que leurs analyses étaient limitées aux individus d’ascendance européenne, reflétant la disponibilité actuelle d’ensembles de données génétiques à grande échelle, et soulignent le besoin urgent d’une recherche génomique plus diversifiée pour garantir que les résultats sont pertinents et équitables entre les populations.
« La dépendance est incroyablement complexe, et cette étude montre à quel point il est important de regarder au-delà d’une seule substance ou d’un seul gène », a déclaré Poore. « En comprenant les racines génétiques communes qui relient les troubles liés à l’usage de substances à d’autres formes de désinhibition comportementale – ainsi que les voies spécifiques à l’alcool, à la nicotine, au cannabis ou aux opioïdes – nous pouvons dresser un tableau plus complet de la vulnérabilité et, en fin de compte, soutenir de meilleures stratégies de prévention, d’intervention et de traitement. »
L’étude a été co-écrite par une équipe internationale de chercheurs de la SUNY Downstate Health Sciences University, de l’Université de Californie à San Diego, du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School, de la Washington University School of Medicine, de l’Emory University, de l’Université du Texas à Austin, du Vanderbilt University Medical Center et des collaborateurs de l’étude collaborative sur la génétique de l’alcoolisme, entre autres.