Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) touche un à deux pourcent de la population mondiale. Parfois extrêmement handicapant, ce trouble du neurodéveloppement ne bénéficie d’aucun traitement curatif à ce jour. La recherche des causes de la maladie est donc très active, avec un double objectif : tenter de prévenir l’apparition des cas et trouver des thérapeutiques ciblées pour les différentes formes d’autisme.
Les causes écartées
Si certaines causes du TSA sont avérées, d’autres pistes, un temps mises en avant, ont été écartées comme la problématique de la relation mère-enfant. Aussi, plus récemment, les autorités américaines ont ravivé d’anciennes controverses en affirmant que le vaccin contre la rougeole et la prise de paracétamol pendant la grossesse pouvaient déclencher un TSA. Pourtant, la publication d’Andrew Wakefield à l’origine des suspicions sur le vaccin contre la rougeole a été rétractée en 2010. Une enquête a révélé plusieurs erreurs dans l’étude et montré que les conclusions étaient trompeuses. Depuis, aucune étude n’a permis d’établir ces liens.
Une revue Cochrane de 2021, qui a rassemblé 138 études colligeant les données de plus de 23 millions d’enfants, a confirmé que les vaccins ROR et RORV (rougeole, oreillons, rubéole et varicelle) n’étaient pas associés à l’autisme. Concernant le paracétamol, une méta-analyse publiée en mars dans The Lancet Obstetrics, Gynaecology & Women’s Health n’a mis en évidence aucun lien significatif de la molécule avec l’autisme, le TDAH ou la déficience intellectuelle.
Quels facteurs environnementaux ?
Il n’en reste pas moins que des facteurs environnementaux peuvent être impliqués dans le TSA. Ils peuvent être « très variés », commente la Dre Catherine Doyen (Cheffe du Service de Psychopathologie de l’Enfant et de l’Adolescent, GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, site Sainte Anne) pour Medscape édition française. Ils incluent des complications durant la grossesse ou à la naissance (infections, prématurité…), de très rares cas de maltraitance ou d’abandons très sévères, une exposition à certains polluants ou à des médicaments pris avant et pendant la grossesse comme le valproate de sodium.
Concernant le valproate de sodium, une vaste étude a montré en 2013 que les enfants exposés à cet antiépileptique in utero avaient un risque environ 3 fois plus élevé de présenter des troubles du spectre autistique ou d’autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent) que ceux non-exposés.
Depuis, plusieurs études chez l’animal et une étude chez l’homme ont suggéré que l’exposition paternelle au valproate pourrait aussi provoquer des troubles du développement chez l’enfant.
« Mais, il faut probablement un terrain génétique et une rencontre avec un facteur environnemental pour que le trouble se révèle », souligne la Dre Doyen.
Des causes majoritairement génétiques
Parmi les causes connues du TSA, il est admis que son origine est principalement d’ordre génétique. « Dans les troubles du spectre autistique, il y une hérédité génétique d’environ 80 %. Cela ne signifie pas que dans 80 % des cas, une cause génétique est détectable, mais on peut estimer qu’il y a un risque génétique dans environ 80 % des cas. Ce risque peut être repéré chez la personne ou dans sa famille », souligne Catherine Doyen.
Cette composante génétique est confirmée par la concordance de l’autisme dans les fratries et en particulier chez les jumeaux monozygotes.
Selon des études, lorsqu’un vrai jumeau est autiste, la probabilité que l’autre jumeau le soit aussi peut être supérieure à 60 %. Par ailleurs, la probabilité que des faux jumeaux du même sexe soient diagnostiqués autistes peut aller jusqu’aux environs de 30%.
TSA : une génétique complexe
« Nous assistons à un véritable boom de la recherche génétique qui montre que les caractéristiques génétiques associées à l’autisme sont très complexes », rapporte la Dre Doyen.
Depuis la découverte des premiers gènes liés à l’autisme en 2003 (NLGN3 et NLGN4X) par l’équipe de Thomas Bourgeron, à l’Institut Pasteur en collaboration avec les psychiatres Marion Leboyer et Christopher Gillberg, plus de 200 gènes ont été identifiés, parmi lesquels NEUROD1, les sous-unités du récepteur GABAA ou encore les neuroligines… Il s’agit principalement de gènes qui codent des protéines des synapses des neurones.
Il est rare qu’une seule variation génétique déclenche l’autisme. Dans la plupart des cas, ce sont plusieurs variations génétiques, par un effet cumulatif, qui augmentent la probabilité d’apparition de l’autisme.
Les formes d’autisme monogéniques correspondent majoritairement à des formes avec déficit intellectuel. Les mutations affectant le gène SHANK3 notamment se révèlent les plus sévères et concerneraient plus d’un enfant sur 50 avec autisme et déficience intellectuelle.
A contrario, les formes polygéniques correspondent à des variations plus fréquentes dans la population et sont responsables de TSA moins sévères, sans déficience intellectuelle.
La génétique pour mieux cibler les traitements
L’espoir porté par une meilleure connaissance de la génétique du TSA est que l’on puisse personnaliser les traitements médicamenteux en fonction des profils génétiques des patients et trouver de nouvelles pistes thérapeutiques.
« Tous les patients atteints d’un TSA ne répondent pas de la même façon aux traitements, notamment aux antipsychotiques. La compréhension de la génétique pourrait peut-être un jour nous permettre de mieux cibler les patients qui peuvent en bénéficier », espère la Dre Doyen qui précise que la génétique a déjà ouvert des perspectives thérapeutiques par le passé.
En 2008, les chercheurs de l’Institut Pasteur ont découvert chez certaines personnes avec autisme une mutation sur le gène ASMT impliqué dans la synthèse de la mélatonine.
« L’impact a été que l’on s’est mis à utiliser la mélatonine à libération immédiate ou prolongée chez les enfants atteints de TSA avec trouble du sommeil. Cela a vraiment amélioré le sommeil des enfants et celui des parents. Même si ce n’est pas forcément la génétique seule qui nous a amenée à cette pratique, cela a montré que la connaissance des mécanismes biologiques peut aider à orienter des traitements », explique la pédopsychiatre.
A l’avenir, les nouvelles biotechnologies au premier rang desquelles l’édition génétique (CRISPR-Cas9…) mais aussi les thérapies à base de cellules souches et le développement de biomarqueurs, laissent entrevoir la possibilité de mieux comprendre le TSA et pourraient ouvrir la voie à la mise au point de traitements ciblés.
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