De nouveaux indices issus de la recherche génétique pourraient aider à expliquer les causes de la malformation cardiaque la plus courante présente à la naissance. Des chercheurs suédois ont identifié de rares modifications de l’ADN au cours du développement fœtal pouvant conduire à une maladie connue sous le nom de valvule aortique bicuspide (BAV).
En publiant dans Nature Communications, une équipe de chercheurs du KTH Royal Institute of Technology et du Karolinska Institutet a identifié près de 30 fois plus de gènes potentiels liés au BAV qu’on ne le savait auparavant. La valvule aortique comporte trois cuspides (minces lambeaux de tissu) qui s’ouvrent et se ferment pour contrôler le flux sanguin. Une valvule aortique bicuspide est une valvule comportant seulement deux cuspides.
L’étude offre une image plus claire de la formation des valvules cardiaques, explique Pelin Sahlén, professeur agrégé au KTH Royal Institute of Technology dont l’ancien étudiant Artemy Zhigulev a dirigé l’étude dans le cadre de son projet de doctorat.
Ces découvertes élargissent notre compréhension de la complexité génétique du BAV et suscitent l’espoir de nouvelles façons d’améliorer la façon dont le risque génétique est évalué. »
Pelin Sahlén, professeur agrégé, KTH Royal Institute of Technology
Les personnes nées avec BAV développent souvent des complications, telles qu’un rétrécissement de la valvule ou une hypertrophie de l’aorte. Plus de la moitié subiront une intervention chirurgicale à un moment donné de leur vie.
Mais les causes sous-jacentes sont restées longtemps floues. Des recherches antérieures ont montré qu’un petit nombre de cas sont causés par des modifications dans les gènes contenant les instructions nécessaires à la fabrication des protéines, les molécules qui effectuent l’essentiel du travail dans une cellule. Cela n’explique qu’environ 10 % de tous les cas, explique Hanna Björck, co-auteure de l’étude et professeure associée au Karolinska Institutet.
« La plupart des patients n’avaient aucune cause génétique connue », dit-elle.
La nouvelle étude a attiré l’attention sur une partie différente de l’ADN : les régions régulatrices du génome qui agissent comme des interrupteurs, activant ou désactivant des gènes importants au cours du développement précoce. Les chercheurs ont étudié les tissus proches des valvules cardiaques de huit personnes atteintes de BAV et de huit personnes présentant des valvules normales.
Plutôt que de se concentrer sur les gènes eux-mêmes, Sahlén dit avoir utilisé une technique appelée HiCap, pour une cartographie 3D ciblée du génome afin d’examiner comment l’ADN est disposé à l’intérieur de la cellule et comment les régions régulatrices se connectent aux gènes clés du développement.
Ils ont découvert que de rares mutations dans les parties régulatrices de l’ADN sont susceptibles de jouer un rôle majeur dans l’apparition du BAV. Chaque patient de l’étude présentait des mutations différentes, mais bon nombre de ces mutations ont perturbé les mêmes gènes importants qui façonnent la valvule aortique chez le fœtus, explique Zhigulev.
« Cela suggère que même si les mutations varient, elles interfèrent avec les mêmes processus de développement », dit-il.
L’une des découvertes surprenantes est que les tissus adultes conservent des traces de ce qui n’a pas fonctionné au cours du développement fœtal, explique Sahlén. Les changements néfastes survenus avant la naissance peuvent être détectés des décennies plus tard. Les résultats indiquent que des échantillons de tissus adultes peuvent être utilisés pour étudier des problèmes survenus à l’origine au cours des premières étapes de la vie.