Une \u00e9quipe fran\u00e7aise a mis en \u00e9vidence des marqueurs biologiques permettant de pr\u00e9dire la mortalit\u00e9 \u00e0 trois mois des patients hospitalis\u00e9s pour une pneumonie Covid-19 initialement peu s\u00e9v\u00e8re. Les chercheurs ont \u00e9labor\u00e9 un score pr\u00e9dictif fond\u00e9 sur l\u2019\u00e2ge et trois marqueurs : deux r\u00e9naux et un inflammatoire. Les explications du Dr Pierre-Louis Tharaux, n\u00e9phrologue et directeur de recherche \u00e0 l\u2019Inserm au sein du Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Parcc), co-auteur de l\u2019\u00e9tude.<\/p>\n
D\u00e8s la premi\u00e8re vague de Covid-19<\/p>\n
L\u2019\u00e9tude CORIMUNO-19, men\u00e9e par des chercheurs et des chercheuses de l\u2019Inserm et de l\u2019Universit\u00e9 Paris Cit\u00e9, promue par l\u2019AP-HP et financ\u00e9e par la Fondation pour la Recherche M\u00e9dicale et l\u2019ANRS Maladies infectieuses \u00e9mergentes (ANRS MIE), est n\u00e9e d\u2019une volont\u00e9 de mieux comprendre l\u2019\u00e9pid\u00e9mie de Covid-19, d\u00e8s son apparition [1].<\/p>\n
\u00ab Lors de l\u2019hiver 2019-2020, lorsque l\u2019\u00e9pid\u00e9mie s\u00e9vissait en Chine et d\u00e9butait en France et en Italie, j\u2019ai contact\u00e9 l\u2019Inserm et sa cellule REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), qui travaillait sur les maladies infectieuses \u00e9mergentes, et j\u2019ai propos\u00e9 de tester des m\u00e9dicaments anti-inflammatoires chez des patients atteints de Covid-19 s\u00e9v\u00e8re. Avec d\u2019autres m\u00e9decins, chercheurs, m\u00e9thodologistes, administrateurs et logisticiens, nous avons pu mettre sur pied la plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19, un formidable effort collectif [2]. \u00c0 cette \u00e9poque, nous ne disposions pas encore de vaccins et il \u00e9tait peu probable que nous eussions des antiviraux efficaces contre ce virus inconnu. Lorsque nous avons \u00e9crit le protocole de recherche des essais th\u00e9rapeutiques, nous avons propos\u00e9 de recueillir le consentement des patients \u00e9galement pour collecter des \u00e9chantillons de plasma sanguin et de s\u00e9rum, afin de doser certaines mol\u00e9cules pour mieux comprendre cette maladie, identifier les sujets \u00e0 risque d\u2019\u00e9volution grave, voire trouver des cibles pour les essais th\u00e9rapeutiques futurs\u00bb, raconte le Dr Pierre-Louis Tharaux.<\/p>\n
Mesures de prot\u00e9ines circulantes<\/p>\n
Des pr\u00e9l\u00e8vements ont ainsi \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s aupr\u00e8s de centaines de patients. \u00ab Pour des raisons financi\u00e8res, nous avons finalement concentr\u00e9 notre \u00e9tude sur 196 patients, admis dans 15 h\u00f4pitaux pour une pneumonie mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re et inclus dans deux essais cliniques men\u00e9s par le consortium CORIMUNO-19 pendant la premi\u00e8re vague de Covid-19. L\u2019int\u00e9r\u00eat \u00e9tait qu\u2019ils avaient un suivi quasi-quotidien, ce qui nous a permis de r\u00e9colter des donn\u00e9es tr\u00e8s pr\u00e9cises \u00bb, souligne-t-il.<\/p>\n
Les \u00e9chantillons cliniques r\u00e9colt\u00e9s ont permis de mesurer 41 m\u00e9diateurs immunitaires et marqueurs de l\u00e9sions r\u00e9nales et vasculaires dans le sang des patients, dans les 48 heures suivant leur hospitalisation. \u00ab Nous avons r\u00e9alis\u00e9 essentiellement des mesures de prot\u00e9ines circulantes dans 3 cat\u00e9gories : les prot\u00e9ines impliqu\u00e9es dans l\u2019inflammation (interleukines, cytokines) ; les mol\u00e9cules impliqu\u00e9es dans la coagulation et les atteintes des vaisseaux, car nous observions que certains patients pr\u00e9sentaient des thromboses et des h\u00e9morragies ; et nous avons ajout\u00e9 des marqueurs t\u00e9moignant d\u2019une atteinte r\u00e9nale, m\u00eame discr\u00e8te \u00bb, d\u00e9taille le Dr Tharaux.<\/p>\n
Corimuno-Score<\/p>\n
\u00c0 partir de ces dosages, les chercheurs ont cr\u00e9\u00e9 des mod\u00e8les combinant les param\u00e8tres biologiques habituels et les caract\u00e9ristiques cliniques des patients et ont examin\u00e9 ce qui pouvait \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 une \u00e9volution s\u00e9v\u00e8re ou non de la maladie. Ils ont ainsi d\u00e9termin\u00e9 que l\u2019\u00e2ge au moment de l\u2019inclusion au d\u00e9but de l\u2019\u00e9tude et 14 marqueurs biologiques, dont 11 prot\u00e9ines, \u00e9taient associ\u00e9s au risque de d\u00e9c\u00e9der dans les 90 jours suivant cette mesure. Parmi ces marqueurs, ils ont notamment identifi\u00e9 deux marqueurs r\u00e9naux, Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) et Lipocalin-2 (LCN2), et un marqueur classiquement consid\u00e9r\u00e9 comme anti-inflammatoire, l\u2019interleukine-10 (IL-10).<\/p>\n
Nous avons \u00e9t\u00e9 surpris de d\u00e9couvrir que des marqueurs r\u00e9naux pr\u00e9disaient un risque de passage en r\u00e9animation et de d\u00e9c\u00e8s, alors que la majorit\u00e9 des patients n\u2019avaient pas d\u2019insuffisance r\u00e9nale<\/p>\n
Dr Pierre-Louis Tharaux<\/p>\n
Des param\u00e8tres sentinelles<\/p>\n
\u00c0 partir des concentrations plasmatiques de ces trois marqueurs, combin\u00e9es \u00e0 l\u2019\u00e2ge des patients, les scientifiques ont \u00e9labor\u00e9 un nouveau score de gravit\u00e9 de la maladie, baptis\u00e9 \u00ab Corimuno-Score \u00bb, permettant d\u2019identifier les patients les plus \u00e0 risque de complications mortelles.\u00a0<\/p>\n
Ces r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9pliqu\u00e9s et valid\u00e9s dans une cohorte ind\u00e9pendante de 105 individus.\u00a0<\/p>\n
\u00ab Nous avons \u00e9t\u00e9 surpris de d\u00e9couvrir que des marqueurs r\u00e9naux pr\u00e9disaient un risque de passage en r\u00e9animation et de d\u00e9c\u00e8s, alors que la majorit\u00e9 des patients n\u2019avaient pas d\u2019insuffisance r\u00e9nale \u00bb, indique le n\u00e9phrologue, qui les qualifie de \u00ab param\u00e8tres sentinelles \u00bb.\u00a0<\/p>\n
L\u2019atteinte r\u00e9nale pronostique \u00e9tait pourtant souvent en de\u00e7\u00e0 des crit\u00e8res retenus dans les d\u00e9finitions m\u00e9dicales internationales. Pour lui, \u00ab ce qui est \u00e9galement int\u00e9ressant, c\u2019est que la comparaison de ce score \u00e0 d\u2019autres d\u00e9j\u00e0 existants, comme le 4C mortality-score, qui prend en compte de nombreux param\u00e8tres cliniques, montre que notre score tr\u00e8s simple fait au moins aussi bien \u00bb.<\/p>\n
Question de l\u2019orientation des patients<\/p>\n
\u00ab Nous avons aussi trouv\u00e9 un autre \u00e9l\u00e9ment int\u00e9ressant, qui n\u2019est pas dans l\u2019article, c\u2019est que la mesure de ces param\u00e8tres plusieurs jours de suite apr\u00e8s l\u2019admission du patient \u00e0 l\u2019h\u00f4pital n\u2019apporte pas beaucoup plus d\u2019informations qu\u2019un pr\u00e9l\u00e8vement r\u00e9alis\u00e9 en d\u00e9but d\u2019admission. Ainsi, on s\u2019est rendu compte qu\u2019une seule prise de sang pouvait fournir une information pronostique sur ce qui allait se passer dans les trois mois suivants \u00bb, ajoute-t-il.<\/p>\n
Pour lui, cette \u00e9tude, men\u00e9e chez des patients en hospitalisation classique et non en r\u00e9animation, soul\u00e8ve la question de l\u2019orientation des patients. \u00ab Ceux qui \u00e9taient inclus dans notre \u00e9tude n\u2019avaient pas forc\u00e9ment de formes initialement graves de pneumopathie ; pourtant, un certain nombre d\u2019entre eux sont morts. Cela met en lumi\u00e8re l\u2019importance de bien identifier les patients \u00e0 risque et de ne pas prendre de retard pour les transf\u00e9rer dans des unit\u00e9s o\u00f9 ils peuvent \u00eatre mieux surveill\u00e9s et trait\u00e9s, comme les soins intensifs ou la r\u00e9animation \u00bb, appuie-t-il.<\/p>\n
Si les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude apportent ind\u00e9niablement de nouveaux \u00e9l\u00e9ments, le Dr Tharaux insiste cependant sur la n\u00e9cessit\u00e9 de \u00ab les prendre avec des pincettes, car ils ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tablis \u00e0 partir de donn\u00e9es recueillies lors des premi\u00e8res vagues de Covid-19 \u00bb.\u00a0<\/p>\n
Pour utiliser ce score maintenant, alors que de nouveaux variants du Sars-Cov2 sont apparus, il faudrait le recalibrer \u00bb, met-il en garde. N\u00e9anmoins, il estime que les marqueurs r\u00e9naux et la mol\u00e9cule IL-10 mis en \u00e9vidence dans cette \u00e9tude pourraient aussi \u00eatre int\u00e9ressants \u00e0 \u00e9valuer dans d\u2019autres pathologies.\u00a0<\/p>\n
\u00ab Cette observation d\u2019une atteinte r\u00e9nale insoup\u00e7onn\u00e9e dans une pneumopathie virale attire l\u2019attention sur le r\u00f4le du rein comme organe sentinelle \u00e0 explorer dans d\u2019autres pathologies infectieuses comme la grippe, ou encore la dengue et le chikungunya par exemple. Cela fait partie des pistes de recherche \u00e0 explorer \u00bb, conclut-il.<\/p>\n
Quid des biomarqueurs dans le Covid long ?<\/p>\n
\u00ab Sur le plan biologique, de nombreuses \u00e9tudes retrouvent, chez une proportion de patients avec long Covid, une \u00e9l\u00e9vation persistante de marqueurs inflammatoires (IL\u20116, CRP, TNF\u2011\u03b1) et de certaines chimiokines\/interf\u00e9rons, ce qui sugg\u00e8re un \u00e9tat d\u2019inflammation de bas grade et de d\u00e9r\u00e9gulation immunitaire \u00bb, indique le Dr Tharaux.\u00a0<\/p>\n
Une revue syst\u00e9matique de 2023[4] identifie 113 biomarqueurs significativement associ\u00e9s au Covid long. Parmi eux, IL\u20116, CRP et TNF\u2011\u03b1 ressortent comme un \u00ab\u202fnoyau\u202f\u00bb pro\u2011inflammatoire r\u00e9current. D\u2019autres \u00e9tudes[5] confirment chez de nombreux patients une \u00e9l\u00e9vation prolong\u00e9e de cytokines et chimiokines (IL\u20116, TNF\u2011\u03b1, CXCL10, IFN\u2011I), de prot\u00e9ines de phase aigu\u00eb (CRP, ferritine) et de marqueurs vasculaires ou neurologiques : VEGF, Neurofilament light chain (NfL), Glial Fibrillary acidic Protein (GFAP).\u00a0<\/p>\n
\u00ab Cependant, les limites diagnostiques sont li\u00e9es au fait qu\u2019IL\u20116 et CRP sont peu sp\u00e9cifiques. Toute infection, maladie auto\u2011immune, cancer ou inflammation chronique peut les \u00e9lever, ce qui interdit de les utiliser comme test de confirmation du Covid long [6]\u00bb, pointe le sp\u00e9cialiste.<\/p>\n
Aussi, \u00ab une part importante de patients atteints de Covid long pr\u00e9sente des IL\u20116\/CRP normales, de sorte que des valeurs normales n\u2019excluent pas le diagnostic. Aucun seuil consensuel ni combinaison de biomarqueurs n\u2019a actuellement de valeur pr\u00e9dictive et diagnostique suffisamment robuste pour \u00eatre recommand\u00e9 en routine de ville. L’absence de biomarqueurs sp\u00e9cifiques au Covid long limite la pr\u00e9cision du diagnostic et du traitement, ainsi que la surveillance de la maladie \u00bb, regrette-t-il.\u00a0<\/p>\n
\u00ab Des mod\u00e8les int\u00e9grant donn\u00e9es cliniques, comorbidit\u00e9s, s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 aigu\u00eb et biomarqueurs permettent une pr\u00e9diction mod\u00e9r\u00e9e, surtout pour les s\u00e9quelles \u00ab\u202fobjectivables\u202f\u00bb (cardio\u2011vasculaires, r\u00e9nales). La pr\u00e9diction reste plus incertaine pour la fatigue, les troubles cognitifs ou le sommeil \u00bb, selon le Dr Tharaux.<\/p>\n
Liens d\u2019int\u00e9r\u00eat : aucun<\/p>\n
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