Les agr\u00e9gats de prot\u00e9ines, caract\u00e9ristiques des l\u00e9sions h\u00e9patiques graves li\u00e9es \u00e0 l’alcool<\/p>\n
Les maladies h\u00e9patiques associ\u00e9es \u00e0 l’alcool (ALD) restent l’une des principales causes de cirrhose et de mortalit\u00e9 li\u00e9e au foie dans le monde, avec peu de traitements efficaces. Dans l’h\u00e9patite associ\u00e9e \u00e0 l’alcool (AH), les h\u00e9patocytes contiennent fr\u00e9quemment des corps de Mallory-Denk, qui sont des agr\u00e9gats prot\u00e9iques cytoplasmiques sans membrane compos\u00e9s principalement de k\u00e9ratines, d’ubiquitine et de la prot\u00e9ine adaptatrice SQSTM1\/p62. Pendant des d\u00e9cennies, les BMD ont \u00e9t\u00e9 largement consid\u00e9r\u00e9es comme des caract\u00e9ristiques histologiques d\u2019une maladie grave, mais il n\u2019est pas clair si elles entra\u00eenent activement des blessures ou repr\u00e9sentent une strat\u00e9gie d\u2019adaptation cellulaire.<\/p>\n
En parall\u00e8le, les granules de stress (SG), qui sont des assemblages dynamiques de prot\u00e9ines liant l’ARN et d’ARNm non traduits, sont apparus comme des r\u00e9gulateurs cl\u00e9s des r\u00e9ponses cellulaires au stress. Les MDB et les SG partagent les caract\u00e9ristiques d\u2019assemblages de prot\u00e9ines \u00e0 phases s\u00e9par\u00e9es, ce qui soul\u00e8ve la possibilit\u00e9 d\u2019une r\u00e9gulation coordonn\u00e9e en cas de stress induit par l\u2019alcool.<\/p>\n
Preuve humaine\u00a0: les agr\u00e9gats p62-positifs dominent les foies AH<\/p>\n
Cette \u00e9tude a analys\u00e9 les tissus h\u00e9patiques de patients atteints d’AH et de t\u00e9moins sains. L’immunohistochimie et le fractionnement biochimique ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 un enrichissement frappant en marqueurs MDB et SG p62-positifs dans les foies AH, en particulier dans les fractions insolubles dans les d\u00e9tergents. La microscopie \u00e9lectronique a confirm\u00e9 la pr\u00e9sence d’agr\u00e9gats denses et sans membrane dans les h\u00e9patocytes malades. Ces observations \u00e9tablissent que les MDB et les SG s’accumulent dans l’AH humaine et sont \u00e9troitement associ\u00e9s \u00e0 l’agr\u00e9gation de p62.<\/p>\n
Mod\u00e9lisation des blessures caus\u00e9es par l’alcool chez la souris<\/p>\n
Pour diss\u00e9quer le m\u00e9canisme, les auteurs ont utilis\u00e9 un mod\u00e8le d’alcoolisme chronique et excessif (\u00ab Gao-binge \u00bb), seul ou combin\u00e9 \u00e0 un r\u00e9gime DDC qui induit de mani\u00e8re robuste des MDB. L’alimentation alcoolique seule n’a produit qu’une formation modeste de MDB et de SG chez les souris de type sauvage, refl\u00e9tant la gravit\u00e9 limit\u00e9e de nombreux mod\u00e8les d’ALD chez les rongeurs. En revanche, l’alimentation en DDC a nettement accru la formation de MDB et les l\u00e9sions h\u00e9patiques, ainsi que l’exposition ult\u00e9rieure \u00e0 l’alcool, qui a encore stress\u00e9 les h\u00e9patocytes.<\/p>\n
Surtout, la suppression g\u00e9n\u00e9tique de p62 a syst\u00e9matiquement r\u00e9duit la formation de composants insolubles MDB et SG dans tous les mod\u00e8les. Malgr\u00e9 moins d’agr\u00e9gats, les souris d\u00e9ficientes en p62 pr\u00e9sentaient souvent des l\u00e9sions h\u00e9patiques plus graves, ce qui sugg\u00e8re que la formation d’agr\u00e9gats elle-m\u00eame pourrait ne pas \u00eatre nocive et m\u00eame \u00eatre b\u00e9n\u00e9fique.<\/p>\n
p62\u00a0: requis pour la formation, dispensable pour le d\u00e9gagement<\/p>\n
Une avanc\u00e9e conceptuelle cl\u00e9 de ce travail est la s\u00e9paration entre la formation des BMD et la clairance. Bien que p62 soit un r\u00e9cepteur d\u2019autophagie bien connu, l\u2019\u00e9tude montre que la perte de p62 n\u2019emp\u00eache pas la r\u00e9solution \u00e9ventuelle des MDB apr\u00e8s le retrait des stimuli nuisibles. Au lieu de cela, p62 semble critique pour l\u2019assemblage de gros agr\u00e9gats insolubles, mais n\u2019est pas essentiel pour leur \u00e9limination autophagique.<\/p>\n
Cette distinction remet en question l\u2019hypoth\u00e8se selon laquelle la r\u00e9duction des agr\u00e9gats prot\u00e9gerait n\u00e9cessairement le foie. Au lieu de cela, la s\u00e9questration m\u00e9di\u00e9e par p62 de prot\u00e9ines mal repli\u00e9es et ubiquitin\u00e9es dans les MDB et les SG peut r\u00e9duire le stress prot\u00e9otoxique en convertissant des esp\u00e8ces solubles plus toxiques en inclusions inertes.<\/p>\n
Granules de stress et h\u00e9patoprotection adaptative<\/p>\n
Les r\u00e9sultats clarifient \u00e9galement la relation entre les BMD et les SG. L’exposition \u00e0 l’alcool a induit une formation mod\u00e9r\u00e9e de SG aux c\u00f4t\u00e9s des MDB, mais la formation de MDB induite par les DDC s’est produite en grande partie ind\u00e9pendamment des SG. Cela sugg\u00e8re que diff\u00e9rents contextes de stress engagent s\u00e9lectivement ces voies d\u2019agr\u00e9gation. Il est important de noter que les deux structures ont \u00e9t\u00e9 diminu\u00e9es chez les souris d\u00e9ficientes en p62, ce qui est encore une fois en corr\u00e9lation avec une susceptibilit\u00e9 accrue aux l\u00e9sions h\u00e9patiques.<\/p>\n
Implications pour la recherche et la th\u00e9rapie<\/p>\n
Ensemble, les donn\u00e9es soutiennent un mod\u00e8le dans lequel l’agr\u00e9gation des prot\u00e9ines p62-d\u00e9pendante repr\u00e9sente une r\u00e9ponse adaptative au stress alcoolique chronique. Plut\u00f4t que d’\u00eatre purement pathologiques, les MDB et les assemblages associ\u00e9s peuvent prot\u00e9ger les h\u00e9patocytes contre une prot\u00e9otoxicit\u00e9 \u00e9crasante. Les strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques visant \u00e0 bloquer sans discernement la formation d\u2019agr\u00e9gats pourraient donc s\u2019av\u00e9rer contre-productives.<\/p>\n
Au lieu de cela, les travaux futurs pourraient se concentrer sur la modulation de l\u2019\u00e9quilibre entre la formation d\u2019agr\u00e9gats et la clairance, ou sur l\u2019am\u00e9lioration des voies de protection en aval telles que la signalisation NRF2. L\u2019\u00e9tude souligne \u00e9galement la n\u00e9cessit\u00e9 de mod\u00e8les animaux raffin\u00e9s qui capturent mieux le paysage complexe du stress de l\u2019AH humaine.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Les agr\u00e9gats de prot\u00e9ines, caract\u00e9ristiques des l\u00e9sions h\u00e9patiques graves li\u00e9es \u00e0 l’alcool Les maladies h\u00e9patiques associ\u00e9es \u00e0 l’alcool…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":34713,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[82],"tags":[18324,12,13,18,17,1910,1130,18325,5017,86,18327,18323,1853,3782,10014,18326,7679,87],"class_list":{"0":"post-34712","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-sante","8":"tag-agregats","9":"tag-be","10":"tag-be-fr","11":"tag-belgique","12":"tag-belgium","13":"tag-contre","14":"tag-dans","15":"tag-dommages","16":"tag-foie","17":"tag-health","18":"tag-induits","19":"tag-l39alcool","20":"tag-les","21":"tag-par","22":"tag-peuvent","23":"tag-proteger","24":"tag-proteines","25":"tag-sante"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@be_fr\/116201265814545515","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/34712","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=34712"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/34712\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/34713"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=34712"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=34712"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=34712"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}