La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la cause la plus fr\u00e9quente de dystrophie musculaire de l’adulte, une maladie g\u00e9n\u00e9tique qui entra\u00eene une faiblesse musculaire et une atrophie, mais qui affecte \u00e9galement le cerveau, le tractus gastro-intestinal et le c\u0153ur. Dans une \u00e9tude publi\u00e9e dans le Journal d’investigation clinique Insight, des chercheurs du Baylor College of Medicine se sont concentr\u00e9s sur les effets du DM1 sur le c\u0153ur. Leurs r\u00e9sultats aident \u00e0 r\u00e9pondre aux questions sur les raisons pour lesquelles la maladie s\u2019aggrave avec le temps et sur la possibilit\u00e9 de r\u00e9parer les d\u00e9g\u00e2ts une fois qu\u2019ils ont commenc\u00e9.<\/p>\n
Les manifestations cardiaques touchent la plupart des patients DM1. Les probl\u00e8mes cardiaques sont principalement des anomalies de conduction \u00e9lectrique, observ\u00e9es dans jusqu’\u00e0 75 % des cas de DM1 chez l’adulte, qui peuvent entra\u00eener des arythmies potentiellement mortelles repr\u00e9sentant 25 % de la mortalit\u00e9 et la deuxi\u00e8me cause de d\u00e9c\u00e8s dans le DM1.<\/p>\n
Dr Thomas A. Cooper, auteur correspondant, professeur de pathologie et immunologie, de biologie mol\u00e9culaire et cellulaire et de physiologie int\u00e9grative \u00e0 Baylor<\/p>\n
\u00ab\u00a0DM1 appara\u00eet en raison d’une mutation dans le DMPK g\u00e8ne qui ajoute un triplet r\u00e9p\u00e9titif d\u2019\u00e9l\u00e9ments constitutifs de l\u2019ADN (CTG) dans le g\u00e8ne. La population non affect\u00e9e porte entre 5 et 37 r\u00e9p\u00e9titions CTG, mais les personnes atteintes de cette maladie en ont entre 50 et plus de 4 000\u2033, a expliqu\u00e9 le premier auteur, le Dr Rong-Chi Hu, chercheur postdoctoral au laboratoire Cooper.<\/p>\n
Ce DMPK la mutation conduit \u00e0 la production de mol\u00e9cules d\u2019ARN d\u00e9fectueuses qui pi\u00e8gent des prot\u00e9ines appel\u00e9es muscleblind-like (MBNL). On pense que la perte de la fonction MBNL est la principale cause du DM1. Les prot\u00e9ines MBNL aident normalement \u00e0 traiter l\u2019ARN au cours du d\u00e9veloppement, notamment en contr\u00f4lant la mani\u00e8re dont les g\u00e8nes sont \u00e9piss\u00e9s (coup\u00e9s et joints), n\u00e9cessaire au fonctionnement normal des g\u00e8nes. Lorsque les prot\u00e9ines MBNL sont pi\u00e9g\u00e9es, elles ne peuvent pas faire leur travail, modifiant ainsi certains aspects du d\u00e9veloppement.<\/p>\n
\u00ab\u00a0On sait que les effets de la maladie s’aggravent avec le temps dans tous les tissus affect\u00e9s\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Cooper. \u00ab\u00a0L’une des raisons propos\u00e9es pour expliquer l’augmentation de la gravit\u00e9 de la maladie au fil du temps est que les r\u00e9p\u00e9titions CTG se multiplient et qu’elles sont plus nombreuses : un patient peut na\u00eetre avec 300 r\u00e9p\u00e9titions, mais plus tard dans la vie, il y aura des milliers de r\u00e9p\u00e9titions dans certains tissus. \u00c0 mesure que le nombre de r\u00e9p\u00e9titions augmente, l’ARN devient de plus en plus toxique car il s\u00e9questre davantage de MBNL. \u00ab\u00a0<\/p>\n
Dans la pr\u00e9sente \u00e9tude, Hu, Cooper et leurs coll\u00e8gues ont surveill\u00e9 la progression des probl\u00e8mes cardiaques DM1 dans un mod\u00e8le animal dans lequel l’ARN toxique \u00e9tait exprim\u00e9 \u00e0 long terme. Dans ce mod\u00e8le, le nombre de r\u00e9p\u00e9titions n’augmente pas avec le temps, ce qui permet de tester la progression de la maladie sans expansion des r\u00e9p\u00e9titions CTG.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous avons suivi la progression de la maladie cardiaque chez ces animaux pendant 14 mois et avons constat\u00e9 que, d\u00e8s le d\u00e9but, les souris d\u00e9veloppaient une hypertrophie cardiaque et des anomalies \u00e9lectriques significatives\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Hu. \u00ab\u00a0Au fil du temps, leur c\u0153ur s’est affaibli, ils ont d\u00e9velopp\u00e9 des rythmes potentiellement mortels et une fibrose (cicatrices), et les cavit\u00e9s cardiaques se sont \u00e9tir\u00e9es et dilat\u00e9es. Les souris expos\u00e9es \u00e0 long terme \u00e0 l’ARN toxique ont \u00e9galement eu une vie plus courte que les souris t\u00e9moins du m\u00eame \u00e2ge, en particulier les m\u00e2les. \u00ab\u00a0<\/p>\n
Il est int\u00e9ressant de noter que les cons\u00e9quences mol\u00e9culaires de la pr\u00e9sence de prot\u00e9ines MBNL non fonctionnelles \u2013 en particulier un \u00e9pissage anormal de l\u2019ARN \u2013 sont apparues t\u00f4t mais ne se sont pas aggrav\u00e9es avec le temps. Cette d\u00e9couverte sugg\u00e8re que la perte de la fonction MBNL n’a pas chang\u00e9 avec le temps et est coh\u00e9rente avec le nombre stable de r\u00e9p\u00e9titions CTG dans ce mod\u00e8le. \u00ab\u00a0Nous avons conclu que la progression des maladies cardiaques dans ce mod\u00e8le animal n’est pas due \u00e0 une perte croissante de la fonction MBNL. Les r\u00e9sultats soutiennent une exploration plus approfondie d’autres contributeurs potentiels \u00e0 la progression de la maladie\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Cooper. \u00ab\u00a0Par exemple, une exposition prolong\u00e9e \u00e0 l’ARN toxique pourrait causer des dommages cumulatifs au c\u0153ur, entra\u00eenant un remodelage structurel, une fibrose et un d\u00e9clin de la fonction.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Les chercheurs ont \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9 si les dommages caus\u00e9s au c\u0153ur pouvaient \u00eatre invers\u00e9s. La d\u00e9sactivation de l\u2019ARN toxique permettrait-elle au c\u0153ur de r\u00e9cup\u00e9rer ? Le timing est-il important ?<\/p>\n
\u00ab\u00a0Lorsque nous avons d\u00e9sactiv\u00e9 l’ARN apr\u00e8s une courte exposition, la taille du c\u0153ur, sa fonction \u00e9lectrique et sa structure sont en grande partie revenues \u00e0 la normale\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Hu. \u00ab\u00a0C’\u00e9tait encourageant. Lorsque l’ARN a \u00e9t\u00e9 d\u00e9sactiv\u00e9 apr\u00e8s plusieurs mois, la r\u00e9cup\u00e9ration \u00e9tait significative mais incompl\u00e8te. Bien que l’\u00e9pissage anormal de l’ARN ait \u00e9t\u00e9 enti\u00e8rement corrig\u00e9, les changements physiques tels que l’\u00e9paississement des parois cardiaques, les retards de conduction et le tissu cicatriciel fibreux n’ont souvent pas \u00e9t\u00e9 compl\u00e8tement invers\u00e9s, en particulier chez les souris m\u00e2les. La fibrose est une pr\u00e9occupation car elle perturbe la signalisation \u00e9lectrique et rend plus probables les arythmies mortelles. \u00ab\u00a0<\/p>\n
L\u2019\u00e9tude a \u00e9galement r\u00e9v\u00e9l\u00e9 des diff\u00e9rences nettes entre les sexes, refl\u00e9tant ce que l\u2019on observe chez les personnes atteintes de DM1. \u00ab\u00a0Les souris m\u00e2les ont g\u00e9n\u00e9ralement d\u00e9velopp\u00e9 une maladie cardiaque plus grave, ont pr\u00e9sent\u00e9 des troubles du rythme plus graves et ont eu moins de r\u00e9cup\u00e9ration apr\u00e8s la d\u00e9sactivation de la r\u00e9p\u00e9tition de l’ARN\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Hu. \u00ab\u00a0Cela met en \u00e9vidence la n\u00e9cessit\u00e9 de mieux comprendre comment le sexe biologique influence le risque de maladie cardiaque et la r\u00e9ponse au traitement dans la DM1.\u00a0\u00bb<\/p>\n
\u00ab\u00a0Pris ensemble, ces r\u00e9sultats am\u00e9liorent notre compr\u00e9hension des maladies cardiaques li\u00e9es au DM1, montrant qu’elles peuvent s’aggraver en raison d’une exposition prolong\u00e9e \u00e0 l’ARN toxique, m\u00eame si la mutation g\u00e9n\u00e9tique ne se d\u00e9veloppe pas\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Cooper. \u00ab\u00a0Ils montrent \u00e9galement que m\u00eame si une intervention pr\u00e9coce peut inverser de nombreux probl\u00e8mes cardiaques, un traitement retard\u00e9 permet aux dommages de s’accumuler et de devenir plus difficiles \u00e0 r\u00e9parer. Cette \u00e9tude souligne \u00e9galement l’importance d’une surveillance et d’un traitement pr\u00e9coces des sympt\u00f4mes cardiaques dans la DM1.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Mohammadreza Tabary et Xander HT Wehrens, tous deux du Baylor College of Medicine, ont \u00e9galement contribu\u00e9 \u00e0 ce travail.<\/p>\n
Cette \u00e9tude a \u00e9t\u00e9 financ\u00e9e par la Muscular Dystrophy Association (subvention n\u00b0 276796), les National Institutes of Health (subventions R01HL147020, R01AR082852, R01HL153350, R01HL160992, R01HL174510, R01HL180477, S10OD032380, UM1HG006348 et R01DK114356), une bourse pr\u00e9doctorale de la Myotonic Dystrophy Foundation et une bourse pr\u00e9doctorale de l’American Heart Association (23PRE1020500).<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la cause la plus fr\u00e9quente de dystrophie musculaire de l’adulte,…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":66210,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[82],"tags":[12,13,18,17,9433,1130,1854,28493,4973,86,28489,28492,28490,28491,87,25660],"class_list":{"0":"post-66209","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-sante","8":"tag-be","9":"tag-be-fr","10":"tag-belgique","11":"tag-belgium","12":"tag-cardiaques","13":"tag-dans","14":"tag-des","15":"tag-dystrophie","16":"tag-entraine","17":"tag-health","18":"tag-larn","19":"tag-lesions","20":"tag-myotonique","21":"tag-progressives","22":"tag-sante","23":"tag-toxique"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@be_fr\/116347027053299687","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/66209","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=66209"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/66209\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/66210"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=66209"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=66209"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=66209"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}