Plus d’un quart des personnes atteintes de diab\u00e8te de type 2 prennent des agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1, mais les m\u00e9dicaments contre le diab\u00e8te populaires pourraient ne pas fonctionner aussi bien pour les personnes pr\u00e9sentant certaines variantes g\u00e9n\u00e9tiques, selon une nouvelle \u00e9tude men\u00e9e par les scientifiques de Stanford Medicine et leurs collaborateurs.<\/p>\n
Les variantes g\u00e9n\u00e9tiques, pr\u00e9sentes chez environ 10 % de la population g\u00e9n\u00e9rale, provoquent un ph\u00e9nom\u00e8ne surprenant et encore myst\u00e9rieux que les chercheurs appellent r\u00e9sistance au GLP-1, dans lequel les niveaux de l’hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), qui aide \u00e0 r\u00e9guler la glyc\u00e9mie, sont plus \u00e9lev\u00e9s mais moins efficaces biologiquement.<\/p>\n
Il n’est pas clair si les variantes affectent la perte de poids due \u00e0 ces m\u00e9dicaments, tels qu’Ozempic et Wegovy, qui sont de plus en plus prescrits pour traiter l’ob\u00e9sit\u00e9. Ils sont g\u00e9n\u00e9ralement pris \u00e0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es pour perdre du poids que pour le diab\u00e8te.<\/p>\n
La nouvelle \u00e9tude, publi\u00e9e le 29 mars dans M\u00e9decine du g\u00e9nomeax\u00e9 sur la r\u00e9gulation de la glyc\u00e9mie. Il s\u2019agissait d\u2019un effort international d\u2019une d\u00e9cennie impliquant des exp\u00e9riences sur des humains et des souris ainsi que l\u2019analyse des donn\u00e9es d\u2019essais de m\u00e9dicaments contre le diab\u00e8te.<\/p>\n
Dans certains essais, nous avons constat\u00e9 que les personnes atteintes de ces variantes \u00e9taient incapables de r\u00e9duire leur glyc\u00e9mie aussi efficacement apr\u00e8s six mois de traitement. \u00bb<\/p>\n
Anna Gloyn, DPhil, professeur de p\u00e9diatrie et de g\u00e9n\u00e9tique, et l’un des auteurs principaux de l’\u00e9tude<\/p>\n
\u00c0 ce stade, un m\u00e9decin modifierait probablement le r\u00e9gime m\u00e9dicamenteux du patient. Savoir \u00e0 l’avance qui est susceptible de r\u00e9pondre aiderait les patients \u00e0 prendre plus rapidement les bons m\u00e9dicaments \u2013 un pas vers la m\u00e9decine de pr\u00e9cision, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn.<\/p>\n
L’autre auteur principal est Markus Stoffel, MD, PhD, professeur de maladies m\u00e9taboliques \u00e0 l’Institut des sciences mol\u00e9culaires de la sant\u00e9 de l’ETH Zurich en Suisse. Les principaux auteurs de l’\u00e9tude sont Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologue et chercheur clinicien \u00e0 l’Universit\u00e9 d’Ad\u00e9la\u00efde en Australie et ancien stagiaire chez Gloyn, et Elisa Araldi, PhD, professeure agr\u00e9g\u00e9e de m\u00e9decine et de chirurgie \u00e0 l’Universit\u00e9 de Parme en Italie et ancienne stagiaire chez Stoffel.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Lorsque je traite des patients dans une clinique du diab\u00e8te, je constate une \u00e9norme variation dans la r\u00e9ponse \u00e0 ces m\u00e9dicaments \u00e0 base de GLP-1 et il est difficile de pr\u00e9dire cliniquement cette r\u00e9ponse\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Umapathysivam. \u00ab\u00a0C’est la premi\u00e8re \u00e9tape pour pouvoir utiliser la constitution g\u00e9n\u00e9tique d’une personne pour nous aider \u00e0 am\u00e9liorer ce processus de prise de d\u00e9cision.\u00a0\u00bb<\/p>\n
L\u2019\u00e9tude est la premi\u00e8re enqu\u00eate approfondie sur la r\u00e9sistance au GLP-1, mais les chercheurs n\u2019ont pas encore identifi\u00e9 le m\u00e9canisme.<\/p>\n
\u00ab\u00a0C’est la question \u00e0 un million de dollars\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. \u00ab\u00a0Nous avons coch\u00e9 cette \u00e9norme liste de toutes les fa\u00e7ons dont nous pensions que la r\u00e9sistance au GLP-1 pourrait se produire. Peu importe ce que nous avons fait, nous n’avons pas \u00e9t\u00e9 en mesure de comprendre pr\u00e9cis\u00e9ment pourquoi ils sont r\u00e9sistants.\u00a0\u00bb<\/p>\n
R\u00e9sistance inattendue<\/p>\n
Les chercheurs se sont concentr\u00e9s sur deux variantes g\u00e9n\u00e9tiques qui handicapent une enzyme connue sous le nom de PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), qui est uniquement capable d’activer de nombreuses hormones dans l’organisme, dont le GLP-1.<\/p>\n
\u00ab\u00a0La PAM est une enzyme vraiment fascinante car c’est la seule enzyme dont nous disposons qui soit capable d’un processus chimique appel\u00e9 amidation, qui augmente la demi-vie ou la puissance des peptides biologiquement actifs\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous pensions que si vous avez un probl\u00e8me avec cette enzyme, plusieurs aspects de votre biologie ne fonctionneront pas correctement.\u00a0\u00bb<\/p>\n
En fait, on sait que les variantes du PAM sont plus fr\u00e9quentes chez les personnes atteintes de diab\u00e8te\u00a0; Gloyn avait montr\u00e9 qu’ils alt\u00e8rent la lib\u00e9ration d’insuline par le pancr\u00e9as. Les chercheurs se sont demand\u00e9s si ce probl\u00e8me g\u00e9n\u00e9tique affectait \u00e9galement le GLP-1, une hormone intestinale qui joue un r\u00f4le important dans le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie apr\u00e8s un repas en stimulant la lib\u00e9ration d’insuline, en ralentissant la vidange de l’estomac et en r\u00e9duisant l’app\u00e9tit. Les m\u00e9dicaments agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1 agissent en imitant cette hormone.<\/p>\n
Ils ont recrut\u00e9 des participants adultes avec et sans variante du PAM connue sous le nom de p.S539W, leur ont fait boire une solution sucr\u00e9e et ont mesur\u00e9 leur sang toutes les cinq minutes pendant les quatre heures suivantes. (Ils ont \u00e9tudi\u00e9 des participants qui ne souffraient pas de diab\u00e8te parce que la maladie introduisait davantage de variables confondantes.)<\/p>\n
Les chercheurs soup\u00e7onnaient que les personnes atteintes du variant PAM auraient des taux de GLP-1 plus faibles dans le sang, peut-\u00eatre parce que la forme non amid\u00e9e serait moins stable.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Ce que nous avons r\u00e9ellement constat\u00e9, c’est qu’ils pr\u00e9sentaient des niveaux accrus de GLP-1\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. \u00ab\u00a0C’\u00e9tait le contraire de ce que nous imaginions trouver.\u00a0\u00bb<\/p>\n
\u00ab\u00a0Bien que les personnes atteintes du variant PAM aient des taux circulants plus \u00e9lev\u00e9s de GLP-1, nous n’avons vu aucune preuve d’une activit\u00e9 biologique plus \u00e9lev\u00e9e. Ils ne r\u00e9duisaient pas leur taux de sucre dans le sang plus rapidement. Il fallait davantage de GLP-1 pour avoir le m\u00eame effet biologique, ce qui signifie qu’ils \u00e9taient r\u00e9sistants au GLP-1.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Demander une confirmation<\/p>\n
Les r\u00e9sultats \u00e9taient si surprenants que l’\u00e9quipe de Gloyn a pass\u00e9 les ann\u00e9es suivantes \u00e0 les confirmer.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous ne pouvions pas comprendre cela, c’est pourquoi nous avons examin\u00e9 autant de fa\u00e7ons diff\u00e9rentes que possible pour voir si c’\u00e9tait une observation vraiment solide\u00a0\u00bb, a-t-elle d\u00e9clar\u00e9.<\/p>\n
Ils ont collabor\u00e9 avec des chercheurs de Zurich qui \u00e9tudiaient des mod\u00e8les de souris dont le g\u00e8ne PAM avait \u00e9t\u00e9 \u00e9limin\u00e9. Les souris ont \u00e9galement montr\u00e9 des signes de r\u00e9sistance au GLP-1\u00a0: des niveaux \u00e9lev\u00e9s de GLP-1 qui n\u2019aidaient pas \u00e0 r\u00e9guler la glyc\u00e9mie.<\/p>\n
Une fonction cl\u00e9 du GLP-1 \u2013 et des m\u00e9dicaments qui l’imitent \u2013 est de ralentir le passage des aliments dans l’estomac, appel\u00e9 vidange gastrique, ce qui contribue \u00e0 la fois \u00e0 la r\u00e9gulation du glucose et \u00e0 la perte de poids. Les chercheurs ont d\u00e9couvert que les souris d\u00e9pourvues du g\u00e8ne PAM avaient une vidange gastrique plus rapide. Le traitement des souris avec un agoniste des r\u00e9cepteurs GLP-1 n\u2019a pas ralenti leur vidange gastrique.<\/p>\n
Ils ont \u00e9galement observ\u00e9 moins de r\u00e9ponse au GLP-1 dans le pancr\u00e9as et dans l\u2019intestin de ces souris, ce qui indique une r\u00e9sistance au GLP-1, mais il n\u2019y a eu aucun changement dans l\u2019expression des r\u00e9cepteurs du GLP-1 dans ces tissus.<\/p>\n
En collaboration avec des chercheurs de Copenhague, ils ont montr\u00e9 qu’un d\u00e9faut du PAM ne modifie pas la capacit\u00e9 des r\u00e9cepteurs GLP-1 \u00e0 se lier au GLP-1, ni la fa\u00e7on dont l’hormone transmet ses signaux via le r\u00e9cepteur. Cela sugg\u00e8re que la r\u00e9sistance au GLP-1 appara\u00eet plus en aval.<\/p>\n
Les r\u00e9sultats peuvent varier<\/p>\n
Pour voir si la r\u00e9sistance au GLP-1 se traduisait par des diff\u00e9rences th\u00e9rapeutiques, les chercheurs ont examin\u00e9 les donn\u00e9es de plusieurs essais cliniques sur les agonistes des r\u00e9cepteurs du GLP-1 chez les personnes atteintes de diab\u00e8te. Dans une m\u00e9ta-analyse de trois essais, portant sur un total de 1\u00a0119 participants, ceux qui pr\u00e9sentaient des variantes de PAM \u00e9taient moins sensibles aux m\u00e9dicaments et parvenaient moins bien \u00e0 r\u00e9duire leur HbA1c, une mesure du taux de sucre dans le sang moyen. Environ un quart des non-porteurs ont atteint l’objectif recommand\u00e9 d’HbA1c apr\u00e8s six mois de traitement, contre 11,5 % des participants avec la variante p.S539W et 18,5 % des participants avec la variante p.D563G.<\/p>\n
Les participants pr\u00e9sentant les variantes n’ont pas r\u00e9pondu diff\u00e9remment aux autres traitements courants du diab\u00e8te, notamment les sulfonylur\u00e9es, la metformine et la DPP-4i.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Ce qui \u00e9tait vraiment frappant, c’est que nous n’avons constat\u00e9 aucun effet du fait que vous ayez une variante sur votre r\u00e9ponse \u00e0 d’autres types de m\u00e9dicaments contre le diab\u00e8te\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. \u00ab\u00a0Nous pouvons voir tr\u00e8s clairement que cela est sp\u00e9cifique aux m\u00e9dicaments qui agissent gr\u00e2ce \u00e0 la pharmacologie des r\u00e9cepteurs GLP-1.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Dans deux autres essais cliniques financ\u00e9s par des soci\u00e9t\u00e9s pharmaceutiques, qui n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 inclus dans la m\u00e9ta-analyse en raison de diff\u00e9rences m\u00e9thodologiques, les r\u00e9ponses m\u00e9dicamenteuses \u00e9taient similaires entre porteurs et non-porteurs. Ces essais ont utilis\u00e9 des agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1 \u00e0 action plus longue, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn, ce qui pourrait aider \u00e0 contrer la r\u00e9sistance au GLP-1.<\/p>\n
Un casse-t\u00eate complexe<\/p>\n
L’\u00e9quipe de Gloyn a observ\u00e9 pour la premi\u00e8re fois la r\u00e9sistance au GLP-1 il y a pr\u00e8s de 10 ans, avant l’explosion de l’int\u00e9r\u00eat pour les agonistes des r\u00e9cepteurs du GLP-1 en tant que m\u00e9dicaments amaigrissants. Seuls deux des essais cliniques analys\u00e9s dans l’\u00e9tude ont fourni des donn\u00e9es sur le poids, qui n’ont montr\u00e9 aucune diff\u00e9rence dans la perte de poids entre ceux avec et sans variantes de PAM, mais les donn\u00e9es sont trop limit\u00e9es pour \u00eatre concluantes, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn.<\/p>\n
Il existe probablement une mine de donn\u00e9es d’essais cliniques sur la mani\u00e8re dont la g\u00e9n\u00e9tique influence diverses r\u00e9ponses aux agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1, y compris la perte de poids, m\u00eame si ces donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 difficiles \u00e0 obtenir.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Il est tr\u00e8s courant que les soci\u00e9t\u00e9s pharmaceutiques collectent des donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9tiques sur leurs participants\u00a0\u00bb, a-t-elle d\u00e9clar\u00e9. \u00ab\u00a0Pour les nouveaux m\u00e9dicaments GLP-1, il serait utile de v\u00e9rifier s’il existe des variantes g\u00e9n\u00e9tiques, comme les variantes du PAM, qui expliquent les faibles r\u00e9ponses \u00e0 leurs m\u00e9dicaments.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Pour l\u2019instant, le m\u00e9canisme \u00e0 l\u2019origine de la r\u00e9sistance au GLP-1 reste non r\u00e9solu, mais il est probablement complexe et multifactoriel, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. Elle compare le ph\u00e9nom\u00e8ne \u00e0 la r\u00e9sistance \u00e0 l\u2019insuline, qui n\u2019est toujours pas enti\u00e8rement comprise des d\u00e9cennies apr\u00e8s sa d\u00e9couverte. N\u00e9anmoins, les scientifiques ont trouv\u00e9 des moyens de traiter la r\u00e9sistance \u00e0 l\u2019insuline.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Il existe toute une classe de m\u00e9dicaments sensibilisants \u00e0 l’insuline, alors peut-\u00eatre pourrions-nous d\u00e9velopper des m\u00e9dicaments qui permettront aux gens d’\u00eatre sensibilis\u00e9s aux GLP-1 ou trouver des formulations de GLP-1, comme les versions \u00e0 action plus longue, qui \u00e9vitent la r\u00e9sistance au GLP-1.\u00a0\u00bb dit-elle.<\/p>\n
Des chercheurs de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019Oxford, de l\u2019Universit\u00e9 de Dundee, de l\u2019Universit\u00e9 de Copenhague, de l\u2019Universit\u00e9 de la Colombie-Britannique, de l\u2019h\u00f4pital Churchill, de l\u2019Universit\u00e9 de Newcastle, de l\u2019Universit\u00e9 de Bath et de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019Exeter ont \u00e9galement contribu\u00e9 aux travaux. <\/p>\n
L\u2019\u00e9tude a re\u00e7u un financement de Wellcome, du Medical Research Council, du programme Horizon 2020 de l\u2019Union europ\u00e9enne, des National Institutes of Health (subventions U01-DK105535, U01-DK085545 et UM-1DK126185), du National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, des Instituts de recherche en sant\u00e9 du Canada, de la Fondation Novo Nordisk, de Boehringer Ingelheim et de Diabetes Australia.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Plus d’un quart des personnes atteintes de diab\u00e8te de type 2 prennent des agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1, mais…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":7579,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[82],"tags":[12,13,18,17,1910,1854,5648,30215,86,7733,1853,828,10014,30213,1916,87,30214],"class_list":{"0":"post-72905","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-sante","8":"tag-be","9":"tag-be-fr","10":"tag-belgique","11":"tag-belgium","12":"tag-contre","13":"tag-des","14":"tag-diabete","15":"tag-genetiques","16":"tag-health","17":"tag-lefficacite","18":"tag-les","19":"tag-medicaments","20":"tag-peuvent","21":"tag-populaires","22":"tag-reduire","23":"tag-sante","24":"tag-variantes"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@be_fr\/116392785571933381","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/72905","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=72905"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/72905\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/7579"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=72905"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=72905"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=72905"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}