Chez les patients d\u00e9veloppant une maladie h\u00e9patique terminale, les dommages sont devenus trop graves pour que la capacit\u00e9 de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration normalement extraordinaire du foie puisse les r\u00e9parer ou les compenser. Une fois ce \u00ab point de non-retour \u00bb atteint, la seule option est la greffe d\u2019organe. Cependant, obtenir une greffe du foie est extr\u00eamement difficile en raison de la forte demande et de l\u2019offre limit\u00e9e : environ 9 000 \u00e0 10 000 personnes atteintes d\u2019une maladie du foie figurent \u00e0 tout moment sur la liste nationale des transplantations aux \u00c9tats-Unis, et environ 20 % d\u2019entre elles deviennent trop malades pour recevoir une greffe ou meurent en attendant. <\/p>\n
Des efforts ambitieux sont en cours qui pourraient \u00e9ventuellement permettre l\u2019ing\u00e9nierie d\u2019organes h\u00e9patiques implantables entiers. Mais jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, la taille maximale des constructions h\u00e9patiques fabriqu\u00e9es en laboratoire reste limit\u00e9e et ne peut pas encore apporter de b\u00e9n\u00e9fices th\u00e9rapeutiques aux patients. Aujourd’hui, une \u00e9quipe de recherche du Wyss Institute de l’Universit\u00e9 Harvard, de l’Universit\u00e9 de Boston et du MIT dirig\u00e9e par Christopher Chen, MD, Ph.D., membre du corps professoral du Wyss Institute. et Sangeeta Bhatia, MD, Ph.D., membre associ\u00e9 du corps professoral, ont abord\u00e9 ce probl\u00e8me important sous un angle diff\u00e9rent. <\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous avons demand\u00e9 s’il serait possible d’implanter d’abord une construction h\u00e9patique \u00e0 petite \u00e9chelle, puis de la pousser \u00e0 se d\u00e9velopper dans le corps apr\u00e8s sa greffe. Un \u00ab\u00a0foie satellite\u00a0\u00bb suffisamment d\u00e9velopp\u00e9 et fonctionnel pourrait imm\u00e9diatement soulager la charge m\u00e9tabolique d’un foie endommag\u00e9 et aider \u00e0 combler le temps jusqu’\u00e0 ce qu’une greffe soit disponible \u00ab\u00a0, a d\u00e9clar\u00e9 Chen. \u00ab\u00a0Ce projet \u00e9tait une extension naturelle de notre collaboration de longue date dans l’ing\u00e9nierie th\u00e9rapeutique des tissus h\u00e9patiques, et une combinaison parfaite de l’expertise de Sangeeta en nanotechnologies et en bio-ing\u00e9nierie h\u00e9patique, et de la mienne en ing\u00e9nierie cellulaire et en vascularisation.\u00a0\u00bb Chen est aussi le William Fairfield Warren Professeur \u00e9m\u00e9rite de g\u00e9nie biom\u00e9dical et directeur du Biological Design Center de l’Universit\u00e9 de Boston. Il est \u00e9galement l’un des dirigeants de l’initiative d’ing\u00e9nierie des organes 3D du Wyss Institute et chef d’\u00e9quipe du projet ImPLANT r\u00e9cemment r\u00e9compens\u00e9 par ARPA-H PRINT, qui se concentre sur l’ing\u00e9nierie du foie d’organes entiers au Wyss et dans les institutions collaboratrices. Bhatia est aussi le Professeur John J. et Dorothy Wilson de sciences et technologies de la sant\u00e9 et de g\u00e9nie \u00e9lectrique et informatique au Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. <\/p>\n
L’\u00e9quipe de Chen et Bhatia, dirig\u00e9e par Amy Stoddard, Ph.D. (MIT ’25) qui a d\u00e9velopp\u00e9 cette strat\u00e9gie dans ses recherches doctorales puis en tant que boursi\u00e8re postdoctorale, a int\u00e9gr\u00e9 des outils d’ing\u00e9nierie tissulaire et de biologie synth\u00e9tique dans une strat\u00e9gie g\u00e9n\u00e9tique qu’ils ont appel\u00e9e \u00ab\u00a0excroissance \u00e0 la demande de bio-ing\u00e9nierie via d\u00e9clenchement de la biologie synth\u00e9tique\u00a0\u00bb, ou en abr\u00e9g\u00e9 BOOST. En rec\u00e2blant sp\u00e9cifiquement l’expression g\u00e9nique des h\u00e9patocytes primaires du foie et des cellules de fibroblastes de soutien, ils ont pu activer efficacement un programme de croissance tissulaire dans de petites constructions h\u00e9patiques modifi\u00e9es apr\u00e8s leur implantation chez la souris. Leurs r\u00e9sultats sont publi\u00e9s dans Avanc\u00e9es scientifiques.<\/p>\n
Signaux verts pour une croissance h\u00e9patique artificielle<\/p>\n
\u00catre capable d’induire la croissance d’une petite construction h\u00e9patique implant\u00e9e sur place dans le corps d’un receveur, les chercheurs devaient d’abord identifier les signaux pertinents qui leur permettraient de le faire. <\/p>\n
Puisque l\u2019on sait que la croissance du foie est r\u00e9gul\u00e9e par des facteurs de croissance solubles (GF), Stoddard a examin\u00e9 un ensemble de facteurs candidats pour identifier ceux qui, une fois ajout\u00e9s aux cellules h\u00e9patocytaires primaires humaines (HEP) cultiv\u00e9es, avaient les effets inducteurs de croissance les plus puissants. \u00ab\u00a0Nous nous sommes retrouv\u00e9s avec un ensemble de quatre facteurs de croissance, HGF, TGFa, WNT2 et RSPO3, qui induisaient puissamment des HEP dispers\u00e9s dans la bo\u00eete de culture. Mais lorsque nous avons test\u00e9 s’ils pouvaient faire la m\u00eame chose dans des tissus h\u00e9patiques 3D constitu\u00e9s de HEP et de fibroblastes dens\u00e9ment emball\u00e9s, ils se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s inefficaces\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Stoddard, co-encadr\u00e9 par Chen et Bhatia. \u00ab\u00a0Cela nous a amen\u00e9 \u00e0 \u00e9mettre l’hypoth\u00e8se qu’il doit y avoir un m\u00e9canisme suppl\u00e9mentaire \u00e0 l’\u0153uvre dans les HEP humains qui inhibe la prolif\u00e9ration cellulaire dans des conditions de haute densit\u00e9.\u00a0\u00bb<\/p>\n
L’\u00e9quipe s’est concentr\u00e9e sur une prot\u00e9ine intracellulaire int\u00e9ressante connue sous le nom de YAP, qui d\u00e9tecte les signaux m\u00e9caniques et qui se d\u00e9place du cytosol des cellules vers leur noyau dans des conditions de faible densit\u00e9 pour aider \u00e0 exprimer les g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans la prolif\u00e9ration cellulaire. Cependant, dans des conditions de densit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e, lorsque les cellules sont comprim\u00e9es, le YAP est d\u00e9grad\u00e9 dans le cytosol, ce qui emp\u00eache l’activation de ces g\u00e8nes cibles et limite la prolif\u00e9ration. \u00ab\u00a0Il est important de noter que lorsque nous avons surexprim\u00e9 une version non d\u00e9gradable de YAP dans les HEP, qui atteint \u00e9galement le noyau dans des conditions de haute densit\u00e9 pour participer \u00e0 la r\u00e9gulation des g\u00e8nes, nous avons r\u00e9ussi \u00e0 contourner ce point de contr\u00f4le de densit\u00e9 dans les HEP. Fait int\u00e9ressant, nous avons d\u00e9couvert que les HEP devaient \u00eatre stimul\u00e9s \u00e0 la fois par YAP et par GF afin de se d\u00e9velopper dans des tissus h\u00e9patiques 3D dens\u00e9ment emball\u00e9s\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Stoddard, ajoutant que \u00ab\u00a0malgr\u00e9 pr\u00e8s d’un si\u00e8cle de Dans le cadre de recherches sur la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration du foie, la grande majorit\u00e9 des informations ont \u00e9t\u00e9 tir\u00e9es de l’\u00e9tude des rongeurs. Nous d\u00e9montrons dans notre \u00e9tude que la r\u00e9gulation de la croissance du foie humain est l\u00e9g\u00e8rement plus compliqu\u00e9e.<\/p>\n
Traduction par la biologie synth\u00e9tique<\/p>\n
Dans le but d’induire et de contr\u00f4ler en toute s\u00e9curit\u00e9 la prolif\u00e9ration des HEP dans un organisme vivant, et \u00e9ventuellement chez des patients humains, les chercheurs ont d\u00e9ploy\u00e9 des outils de biologie synth\u00e9tique pour installer localement le contr\u00f4le de ces voies de signalisation dans les HEP et les cellules fibroblastiques au sein des tissus h\u00e9patiques 3D eux-m\u00eames. Ils ont con\u00e7u des lign\u00e9es cellulaires de fibroblastes qui s\u00e9cr\u00e9taient chacune l’un des quatre GF et des HEP exprimant la prot\u00e9ine YAP non d\u00e9gradable. Et ils ont rendu l\u2019expression de toutes les prot\u00e9ines \u00ab inductibles \u00bb, ce qui signifie qu\u2019elles n\u2019\u00e9taient produites qu\u2019en pr\u00e9sence de l\u2019antibiotique commun et inoffensif doxycycline (DOX), et plus une fois la DOX retir\u00e9e \u2013 une astuce courante utilis\u00e9e par les biologistes pour \u00e9tudier leurs prot\u00e9ines d\u2019int\u00e9r\u00eat de mani\u00e8re contr\u00f4l\u00e9e. L\u2019\u00e9quipe a d\u00e9termin\u00e9 au cours d\u2019exp\u00e9riences au cours du temps qu\u2019un traitement continu de sept jours avec DOX a conduit le tissu h\u00e9patique 3D compos\u00e9 de cellules modifi\u00e9es \u00e0 augmenter de mani\u00e8re robuste en taille et en nombre de cellules dans la bo\u00eete de culture, et que l\u2019\u00e9limination de DOX a ramen\u00e9 les HEP \u00e0 un \u00e9tat de non-prolif\u00e9ration. \u00ab\u00a0Cependant, lorsque nous avons compar\u00e9 l’expression g\u00e9nique de cellules uniques dans un tissu h\u00e9patique 3D induit par BOOST et induit par DOX \u00e0 celle de cellules dans un tissu h\u00e9patique 3D non modifi\u00e9 ou induit par BOOST, nous avons remarqu\u00e9 que l’expansion s’accompagnait d’un compromis\u00a0: des taux de prolif\u00e9ration \u00e9lev\u00e9s allaient de pair avec un \u00e9tat HEP moins fonctionnel. Bien que nous pensons qu’il s’agit d’un compromis naturel observ\u00e9 dans une grande vari\u00e9t\u00e9 de contextes biologiques, nous esp\u00e9rons pouvoir r\u00e9soudre ce probl\u00e8me dans le l’avenir, reconnaissant que le foie dispose \u00e9galement de signaux natifs de refonctionnalisation \u00e0 exploiter\u00a0\u00bb, a expliqu\u00e9 Stoddard.<\/p>\n
Cependant, le test d\u00e9cisif pour la croissance des tissus h\u00e9patiques 3D gr\u00e2ce \u00e0 BOOST \u00e9tait de voir s\u2019ils se d\u00e9velopperaient de la m\u00eame mani\u00e8re apr\u00e8s leur implantation dans des souris vivantes trait\u00e9es syst\u00e9miquement avec DOX pendant la m\u00eame dur\u00e9e de sept jours. En effet, le tissu implant\u00e9 a pr\u00e9sent\u00e9 une augmentation frappante de 500 % de la prolif\u00e9ration avec un doublement des seuls HEP modifi\u00e9s et il a \u00e9t\u00e9 vascularis\u00e9 pour r\u00e9pondre aux demandes m\u00e9taboliques du tissu expans\u00e9. Ils ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9s par les souris, qui n’ont d\u00e9velopp\u00e9 aucun signe de fibrose d\u00fb \u00e0 l’invasion de cellules immunitaires, \u00e0 une inflammation des fibroblastes ou \u00e0 une croissance tumorale. \u00ab\u00a0Ces r\u00e9sultats nous ont sembl\u00e9 particuli\u00e8rement int\u00e9ressants\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Stoddard. \u00ab\u00a0Avant notre travail, une l\u00e9sion du foie de l’h\u00f4te \u00e9tait toujours n\u00e9cessaire pour d\u00e9clencher la greffe et la prolif\u00e9ration d’h\u00e9patocytes. Ici, nous avons pu soulager cette d\u00e9pendance et d\u00e9clencher la croissance \u00e0 la demande du tissu h\u00e9patique implant\u00e9 chez un h\u00f4te en parfaite sant\u00e9\u00a0\u00bb. \u00c0 l\u2019avenir, l\u2019\u00e9quipe explorera la capacit\u00e9 du tissu h\u00e9patique BOOST\u00e9 \u00e0 sauver l\u2019h\u00f4te en cas de l\u00e9sion h\u00e9patique.<\/p>\n
\u00ab Notre strat\u00e9gie BOOST pose les bases d’un avenir dans lequel les th\u00e9rapies \u00e0 base de cellules d’organes solides pourront \u00eatre contr\u00f4l\u00e9es de mani\u00e8re non chirurgicale en fonction des besoins des patients et de leurs m\u00e9decins. Au-del\u00e0 du traitement des maladies du foie, les pr\u00e9misses de BOOST pourraient \u00eatre appliqu\u00e9es \u00e0 d’autres th\u00e9rapies tissulaires artificielles qui sont \u00e9galement limit\u00e9es par les d\u00e9fis associ\u00e9s \u00e0 la croissance des tissus, comme la modification du tissu cardiaque ou pancr\u00e9atique pour traiter des maladies graves \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 Bhatia.<\/p>\n
\u00ab Cette \u00e9tude collaborative n\u00e9e de l’expertise unique des laboratoires de Chris et Sangeeta et de leurs efforts soutenus pour relever le d\u00e9fi de la p\u00e9nurie de foie a conduit \u00e0 une solution enti\u00e8rement nouvelle pour le foie qui peut tout aussi bien \u00eatre utile pour faire face \u00e0 d’autres maladies. Cela d\u00e9montre magnifiquement comment nous travaillons \u00e0 l’Institut Wyss pour changer la vie des patients qui sont souvent \u00e0 court d’autres options \u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D. qui est aussi le Professeur Judah Folkman de biologie vasculaire \u00e0 la Harvard Medical School et au Boston Children’s Hospital, et au Professeur Hansj\u00f6rg Wyss d’ing\u00e9nierie d’inspiration biologique \u00e0 la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Chez les patients d\u00e9veloppant une maladie h\u00e9patique terminale, les dommages sont devenus trop graves pour que la capacit\u00e9…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":80063,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[82],"tags":[12,13,18,17,10280,24338,86,32109,32108,32107,87,32111,32106,32110],"class_list":{"0":"post-80062","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-sante","8":"tag-be","9":"tag-be-fr","10":"tag-belgique","11":"tag-belgium","12":"tag-biologie","13":"tag-croissance","14":"tag-health","15":"tag-hepatique","16":"tag-implante","17":"tag-lapproche","18":"tag-sante","19":"tag-stimule","20":"tag-synthetique","21":"tag-tissu"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@be_fr\/116433927943370876","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80062","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=80062"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/80062\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/80063"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=80062"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=80062"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=80062"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}