Les scientifiques de l’h\u00f4pital de recherche pour enfants St. Jude ont d\u00e9couvert qu’ils pouvaient inverser les effets de HNRNPH2-troubles du d\u00e9veloppement neurologique li\u00e9s \u00e0 l’utilisation d’oligonucl\u00e9otides antisens (ASO) dans des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques. Les ASO sont de courts brins d’acide nucl\u00e9ique synth\u00e9tique qui ciblent un ARN messager sp\u00e9cifique. Publi\u00e9 dans M\u00e9decine translationnelle scientifiqueles chercheurs ont montr\u00e9 que les ASO bloquent la production de la prot\u00e9ine aberrante HNRNPH2. Cela stimule par cons\u00e9quent l\u2019expression de la prot\u00e9ine HNRNPH1 \u00e9troitement apparent\u00e9e, r\u00e9duisant ainsi les multiples sympt\u00f4mes de la maladie. Les travaux fournissent des donn\u00e9es m\u00e9canistiques vitales pour soutenir l\u2019avancement de cette th\u00e9rapie prometteuse jusqu\u2019aux \u00e9tudes cliniques.<\/p>\n
HNRNPH2-le trouble neurod\u00e9veloppemental li\u00e9 \u00e0 l’X est une maladie g\u00e9n\u00e9tique li\u00e9e \u00e0 l’X dont les sympt\u00f4mes comprennent un retard de d\u00e9veloppement, des convulsions et des probl\u00e8mes de mouvement, d’apprentissage et de m\u00e9moire. Moins de 200 cas ont \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9s \u00e0 ce jour, ce qui le classe comme ultrarare. Il n’existe actuellement aucun rem\u00e8de contre HNRNPH2-trouble du d\u00e9veloppement neurologique li\u00e9, en partie parce que la raret\u00e9 de cette maladie constitue un obstacle \u00e0 la fois \u00e0 la recherche et \u00e0 l’investissement th\u00e9rapeutique.<\/p>\n
Depuis HNRNPH2-Le trouble li\u00e9 \u00e0 la maladie a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9 pour la premi\u00e8re fois chez des patients il y a dix ans, nous avons travaill\u00e9 pour mieux comprendre les m\u00e9canismes \u00e0 l’origine de la maladie. Ce fut une convergence remarquable que nous ayons d\u00e9couvert sa base mol\u00e9culaire au moment m\u00eame o\u00f9 les ASO \u00e9mergeaient comme une technologie th\u00e9rapeutique efficace. Le m\u00e9canisme que nous avons identifi\u00e9 \u00e9tait particuli\u00e8rement bien adapt\u00e9 \u00e0 une approche bas\u00e9e sur l\u2019ASO, permettant d\u2019intervenir directement \u00e0 la source de la maladie. Cette \u00e9tude repr\u00e9sente la prochaine \u00e9tape pour apporter un r\u00e9el soulagement aux patients et aux familles pour lesquels les options de traitement sont actuellement inexistantes. \u00bb<\/p>\n
J. Paul Taylor, MD, PhD, auteur correspondant, vice-pr\u00e9sident ex\u00e9cutif de St. Jude, directeur scientifique, chaire du D\u00e9partement de biologie cellulaire et mol\u00e9culaire et directeur de l’Initiative de neuroscience translationnelle p\u00e9diatrique<\/p>\n
La th\u00e9rapie ASO \u00e9limine HNRNPH2 et stimule HNRNPH1<\/p>\n
Plut\u00f4t que de modifier le g\u00e8ne mut\u00e9 lui-m\u00eame, les th\u00e9rapies ASO ciblent l’ARN messager produit \u00e0 partir de ce g\u00e8ne. Les ASO ciblant HNRNPH2 signaler son ARN pour destruction avant qu\u2019une prot\u00e9ine aberrante puisse \u00eatre fabriqu\u00e9e. Des \u00e9tudes ant\u00e9rieures du laboratoire de Taylor ont montr\u00e9 que la r\u00e9duction des niveaux de prot\u00e9ine HNRNPH2 encourage la prot\u00e9ine \u00e9troitement apparent\u00e9e, HNRNPH1, \u00e0 intensifier ses efforts pour compenser.<\/p>\n
Les deux prot\u00e9ines sont essentielles au traitement de l\u2019ARN et jouent probablement des r\u00f4les qui se chevauchent au cours du d\u00e9veloppement. Notamment, alors que HNRNPH1 l’expression diminue \u00e0 mesure que le d\u00e9veloppement progresse, HNRNPH2 l’expression persiste jusqu’\u00e0 ce que les cellules en deviennent progressivement plus d\u00e9pendantes. Cependant, le m\u00e9canisme qui sous-tend cette transition d\u00e9veloppementale et la mani\u00e8re dont HNRNPH2 influence HNRNPH1 l\u2019expression est rest\u00e9e floue. De plus, les chercheurs ne savaient pas si HNRNPH2des mutations ont fait fonctionner la prot\u00e9ine r\u00e9sultante de mani\u00e8re anormale (gain de fonction) ou pas du tout (perte de fonction).<\/p>\n
Dans cette \u00e9tude, les chercheurs ont d\u00e9couvert que HNRNPH2 r\u00e9gule HNRNPH1 l’expression en favorisant les syst\u00e8mes d’expression g\u00e9nique pour ignorer une partie vitale du g\u00e8ne. Ce saut entra\u00eene tout r\u00e9sultat HNRNPH1 l\u2019ARN messager doit \u00eatre rapidement mis au rebut. La recherche a montr\u00e9 qu’en faisant taire les mutants HNRNPH2 avec un ASO, ce saut pourrait \u00eatre invers\u00e9, entra\u00eenant une augmentation HNRNPH1 expression et am\u00e9lioration des sympt\u00f4mes.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous avons \u00e9mis l’hypoth\u00e8se qu’une strat\u00e9gie ASO qui abaisse consid\u00e9rablement les niveaux de HNRNPH2 et augmente HNRNPH1l’expression devrait s’av\u00e9rer efficace \u00e0 la fois pour les m\u00e9canismes de gain de fonction et de perte de fonction et am\u00e9liorer les sympt\u00f4mes dans le HNRNPH2 mod\u00e8les pr\u00e9cliniques\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le premier auteur An\u00e9 Korff, PhD, D\u00e9partement de St. Jude de biologie cellulaire et mol\u00e9culaire. \u00ab\u00a0Cette \u00e9tude teste cette id\u00e9e.\u00a0\u00bb<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous avons constat\u00e9 que de nombreux sympt\u00f4mes \u00e9taient invers\u00e9s apr\u00e8s un traitement n\u00e9onatal avec un ASO dans les mod\u00e8les pr\u00e9cliniques et avons \u00e9galement v\u00e9rifi\u00e9 cet effet apr\u00e8s un traitement chez des juv\u00e9niles l\u00e9g\u00e8rement plus \u00e2g\u00e9s\u00a0\u00bb, a ajout\u00e9 Korff. Depuis que les diagnostics g\u00e9n\u00e9tiques de HNRNPH2-les troubles li\u00e9s au traitement peuvent prendre plusieurs ann\u00e9es, ce r\u00e9sultat implique que la th\u00e9rapie ASO peut s’av\u00e9rer b\u00e9n\u00e9fique encore plus tard dans la vie.<\/p>\n
Ces r\u00e9sultats fournissent des preuves pr\u00e9cliniques selon lesquelles une strat\u00e9gie ASO peut \u00eatre transformatrice pour HNRNPH2-les troubles du d\u00e9veloppement neurologique li\u00e9s et la communaut\u00e9 des maladies ultrarares dans son ensemble. \u00ab\u00a0Les premiers cas de ce trouble ont \u00e9t\u00e9 signal\u00e9s en 2016 et, en 10 ans, nous sommes pass\u00e9s de la biologie fondamentale \u00e0 la conception d’une th\u00e9rapie translationnelle susceptible d’avoir un impact r\u00e9el sur le patient\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 le co-auteur Hong Joo Kim, PhD, du d\u00e9partement de biologie cellulaire et mol\u00e9culaire de St. Jude. \u00ab\u00a0Il s’agit d’un d\u00e9veloppement \u00e9tonnant, et il est significatif que le travail progresse rapidement pour aider les patients.\u00a0\u00bb<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Les scientifiques de l’h\u00f4pital de recherche pour enfants St. Jude ont d\u00e9couvert qu’ils pouvaient inverser les effets de…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":83613,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[82],"tags":[33203,12,13,18,17,1130,1854,86,33199,1853,33200,12928,33202,33201,8958,87,18626],"class_list":{"0":"post-83612","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-sante","8":"tag-antisens","9":"tag-be","10":"tag-be-fr","11":"tag-belgique","12":"tag-belgium","13":"tag-dans","14":"tag-des","15":"tag-health","16":"tag-inversent","17":"tag-les","18":"tag-modeles","19":"tag-neurodeveloppemental","20":"tag-oligonucleotides","21":"tag-precliniques","22":"tag-rare","23":"tag-sante","24":"tag-trouble"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@be_fr\/116452220200629944","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83612","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=83612"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/83612\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/83613"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=83612"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=83612"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=83612"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}