Les scientifiques de l’UCLA ont cr\u00e9\u00e9 l’une des premi\u00e8res cartes mol\u00e9culaires \u00e0 r\u00e9solution cellulaire d\u00e9taillant comment le syndrome de Down modifie le d\u00e9veloppement du cerveau humain avant la naissance \u2013 une ressource qui r\u00e9sout des contradictions de longue date dans le domaine et pourrait jeter les bases de futures strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques.<\/p>\n
L’\u00e9tude, publi\u00e9e dans Scienceont analys\u00e9 plus de 100 000 noyaux provenant d’\u00e9chantillons de n\u00e9ocortex pr\u00e9natal humain collect\u00e9s aupr\u00e8s de 26 donneurs pr\u00e9-g\u00e9notypes au cours des semaines de gestation 13 \u00e0 23 \u2013 la seule fen\u00eatre pendant laquelle tous les neurones corticaux qu’une personne portera pendant toute sa vie sont g\u00e9n\u00e9r\u00e9s. Les r\u00e9sultats sugg\u00e8rent que le syndrome de Down perturbe la s\u00e9quence de d\u00e9veloppement de ce processus, cr\u00e9ant des changements qui peuvent aider \u00e0 expliquer les diff\u00e9rences ult\u00e9rieures dans la cognition, l’apprentissage et le traitement sensoriel.<\/p>\n
Il y a ici un nouveau niveau de d\u00e9tail qui n\u2019avait jamais exist\u00e9 auparavant. Pour la premi\u00e8re fois, nous pouvons r\u00e9ellement essayer de comprendre syst\u00e9matiquement ce qui se passe dans le cerveau en d\u00e9veloppement des personnes atteintes du syndrome de Down. \u00bb<\/p>\n
Luis de la Torre-Ubieta, auteur principal de l’\u00e9tude et membre du centre Eli et Edythe Broad de m\u00e9decine r\u00e9g\u00e9n\u00e9rative et de recherche sur les cellules souches \u00e0 l’UCLA<\/p>\n
Combler une lacune critique<\/p>\n
Le domaine de recherche sur le syndrome de Down s’est historiquement concentr\u00e9 sur deux domaines\u00a0: le cerveau adulte et le lien entre ce trouble et la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence. Le lien est frappant : la grande majorit\u00e9 des personnes atteintes du syndrome de Down d\u00e9velopperont la maladie d’Alzheimer, g\u00e9n\u00e9ralement vers la soixantaine.<\/p>\n
Ce qui est rest\u00e9 largement inexplor\u00e9, malgr\u00e9 des indicateurs clairs selon lesquels le syndrome de Down est une maladie du d\u00e9veloppement \u2013 tels que des volumes c\u00e9r\u00e9braux plus petits d\u00e9tectables par IRM et des diff\u00e9rences cognitives apparentes d\u00e8s l’\u00e2ge de 6 mois \u00e0 un an \u2013 \u00e9tait la fa\u00e7on dont la maladie fa\u00e7onne le cerveau en d\u00e9veloppement lui-m\u00eame.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Personne n’avait observ\u00e9 le d\u00e9veloppement du cerveau humain atteint du syndrome de Down directement en utilisant la g\u00e9nomique unicellulaire\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 de la Torre-Ubieta, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences biocomportementales. \u00ab\u00a0Les mod\u00e8les de souris et les mod\u00e8les in vitro sont des outils importants, mais ne vous donnent pas vraiment un \u00e9talon-or de ce qui se passe dans le cerveau humain \u2013 et en r\u00e9alit\u00e9, ils ont conduit \u00e0 des r\u00e9sultats diff\u00e9rents et \u00e0 une certaine confusion dans le domaine.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Ces incoh\u00e9rences sont dues en partie aux diff\u00e9rences dans la fa\u00e7on dont les cerveaux des souris et des humains se d\u00e9veloppent, et au fait que les mod\u00e8les in vitro ne repr\u00e9sentent pas pleinement tous les types de cellules et tous les tissus pr\u00e9sents dans le cerveau.<\/p>\n
La nouvelle \u00e9tude, a d\u00e9clar\u00e9 de la Torre-Ubieta, peut servir de ressource de r\u00e9f\u00e9rence.<\/p>\n
Une s\u00e9quence de d\u00e9veloppement perturb\u00e9e et son impact sur la taille du cerveau<\/p>\n
Le d\u00e9veloppement du n\u00e9ocortex pr\u00e9natal suit g\u00e9n\u00e9ralement une s\u00e9quence \u00e9troitement orchestr\u00e9e. Les cellules prog\u00e9nitrices \u2013 les cellules souches du cerveau \u2013 doivent d\u2019abord se diviser \u00e0 plusieurs reprises pour \u00e9largir leur propre pool, constituant ainsi une base suffisante pour tous les futurs neurones. Ce n\u2019est qu\u2019alors qu\u2019ils commencent \u00e0 se diff\u00e9rencier en neurones, en commen\u00e7ant par les types de cellules des couches profondes et en progressant vers les cellules des couches sup\u00e9rieures dans un ordre soigneusement chronom\u00e9tr\u00e9.<\/p>\n
Dans le syndrome de Down, cette s\u00e9quence semble s’effondrer. L\u2019\u00e9tude a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les cellules prog\u00e9nitrices semblent se pr\u00e9cipiter pr\u00e9matur\u00e9ment dans la production de neurones, \u00e9puisant leur propre pool et faussant l\u2019\u00e9quilibre des types de neurones g\u00e9n\u00e9r\u00e9s. Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, les chercheurs ont observ\u00e9 une augmentation relative des neurones intrat\u00e9lenc\u00e9phaliques des couches sup\u00e9rieures et une r\u00e9duction des neurones corticothalamiques des couches profondes.<\/p>\n
Ces deux populations cellulaires jouent des r\u00f4les fondamentalement diff\u00e9rents : les neurones CT se projettent vers l’ext\u00e9rieur du cortex \u2013 se connectant aux structures c\u00e9r\u00e9brales et \u00e0 la moelle \u00e9pini\u00e8re pour r\u00e9gir la sensation et le mouvement ; Les neurones informatiques se connectent dans le cortex, connectant les deux h\u00e9misph\u00e8res et contribuant au traitement de l’information. Cette d\u00e9couverte propose une nouvelle hypoth\u00e8se sur la mani\u00e8re dont les changements d\u00e9veloppementaux pr\u00e9coces pourraient contribuer au profil cognitif de la maladie.<\/p>\n
Cette d\u00e9couverte offre \u00e9galement une nouvelle r\u00e9ponse \u00e0 une question de longue date dans le domaine : pourquoi les personnes atteintes du syndrome de Down ont-elles tendance \u00e0 avoir un cerveau plus petit ? Les th\u00e9ories ant\u00e9rieures \u00e9taient centr\u00e9es sur des taux \u00e9lev\u00e9s de mort cellulaire. L\u2019\u00e9tude actuelle a trouv\u00e9 moins de preuves d\u2019une mort neuronale g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9e et souligne plut\u00f4t l\u2019\u00e9puisement du pool de prog\u00e9niteurs.<\/p>\n
Une vision au niveau du syst\u00e8me d\u2019un trouble au niveau du syst\u00e8me<\/p>\n
L\u2019\u00e9tude a utilis\u00e9 des multi-omiques \u00e0 noyau unique appari\u00e9s, une technologie qui mesure \u00e0 la fois l\u2019expression des g\u00e8nes et l\u2019accessibilit\u00e9 de la chromatine dans la m\u00eame cellule individuelle. L’accessibilit\u00e9 de la chromatine r\u00e9v\u00e8le quelles r\u00e9gions du g\u00e9nome sont ouvertes et actives \u2013 les amplificateurs et promoteurs qui r\u00e9gulent l’expression des g\u00e8nes \u2013 offrant une couche d’informations au-del\u00e0 de laquelle les g\u00e8nes sont simplement activ\u00e9s ou d\u00e9sactiv\u00e9s.<\/p>\n
En combinant ces deux lectures, les chercheurs ont pu reconstruire non seulement un instantan\u00e9 des cellules pr\u00e9sentes, mais aussi les programmes de r\u00e9gulation qui guident le destin des cellules \u2013 et comment ces programmes sont perturb\u00e9s dans le syndrome de Down. Les approches au niveau des syst\u00e8mes les ont \u00e9galement amen\u00e9s \u00e0 d\u00e9couvrir des alt\u00e9rations du m\u00e9tabolisme cellulaire et des changements dans la fa\u00e7on dont le syst\u00e8me vasculaire interagit avec le syst\u00e8me nerveux en d\u00e9veloppement, qui pourraient tous deux acc\u00e9l\u00e9rer la production de neurones.<\/p>\n
Implications au-del\u00e0 du syndrome de Down<\/p>\n
L’importance de l’\u00e9tude s’\u00e9tend au-del\u00e0 du syndrome de Down. Les chercheurs ont sp\u00e9cifiquement test\u00e9 le chevauchement entre les perturbations mol\u00e9culaires qu\u2019ils ont identifi\u00e9es et les signatures de risque g\u00e9n\u00e9tique associ\u00e9es \u00e0 d\u2019autres troubles neurod\u00e9veloppementaux et neuropsychiatriques, notamment l\u2019autisme, l\u2019\u00e9pilepsie et le retard de d\u00e9veloppement. Ils ont trouv\u00e9 une convergence substantielle, en particulier dans les r\u00e9seaux de r\u00e9gulation g\u00e9n\u00e9tique r\u00e9gissant la sp\u00e9cification des neurones IT par rapport aux neurones CT.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Le syndrome de Down pourrait \u00eatre un mod\u00e8le pour comprendre plus largement la d\u00e9ficience intellectuelle et les troubles neuropsychiatriques\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 de la Torre-Ubieta. \u00ab\u00a0\u00c9galement pour d\u00e9couvrir la biologie commune qui sous-tend ces conditions \u2013 car les m\u00e9canismes sont souvent encore inconnus.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Deux journaux, une histoire<\/p>\n
La publication co\u00efncide avec un article compl\u00e9mentaire r\u00e9dig\u00e9 par des chercheurs de l’Universit\u00e9 du Wisconsin-Madison, paru dans le m\u00eame num\u00e9ro de Science. Alors que l’\u00e9tude de l’UCLA se concentre sur la p\u00e9riode pr\u00e9natale, l’\u00e9quipe du Wisconsin a examin\u00e9 le cerveau postnatal, \u00e9tudiant le syndrome de Down entre un et cinq ans environ.<\/p>\n
Lorsque les deux groupes ont partag\u00e9 leurs r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires, ils ont d\u00e9couvert des parall\u00e8les frappants : bon nombre des changements identifi\u00e9s avant la naissance par l’\u00e9quipe de l’UCLA semblent persister dans la petite enfance.<\/p>\n
Ensemble, les deux articles fournissent une vision mol\u00e9culaire continue du d\u00e9veloppement c\u00e9r\u00e9bral du syndrome de Down depuis le milieu de la gestation jusqu’\u00e0 la petite enfance \u2013 une ressource qui n’existait pas auparavant et qui, selon les chercheurs, servira de r\u00e9f\u00e9rence dans leur domaine pour les ann\u00e9es \u00e0 venir.<\/p>\n
Une base pour les th\u00e9rapies futures<\/p>\n
Bien que les chercheurs prennent soin de souligner que les r\u00e9sultats ne laissent pas entrevoir une application clinique \u00e0 court terme, l’\u00e9tude fournit l’image la plus claire \u00e0 ce jour des \u00e9v\u00e9nements cellulaires et mol\u00e9culaires qui distinguent le cerveau du syndrome de Down au cours du d\u00e9veloppement, ainsi qu’un cadre pour identifier de futures cibles th\u00e9rapeutiques.<\/p>\n
\u00ab\u00a0Nous trouvons des cibles qui pourraient \u00eatre exploitables \u00e0 long terme si vous g\u00e9n\u00e9rez des m\u00e9dicaments pour des voies sp\u00e9cifiques\u00a0\u00bb, a d\u00e9clar\u00e9 de la Torre-Ubieta. \u00ab\u00a0Et vous pourriez concevoir une th\u00e9rapie g\u00e9nique bas\u00e9e sur cela, pour supprimer l’expression de facteurs particuliers et ramener le d\u00e9veloppement plus pr\u00e8s de son cours normal.\u00a0\u00bb<\/p>\n
Les auteurs de l’UCLA, Celine K. Vuong et Alexis Weber, ont dirig\u00e9 ce travail, aux c\u00f4t\u00e9s de Patrick Seong, Yu-Jen Chen, Jordan Peyer, Shahab Younesi, Angelo Salinda, Daniel Gomez, Gabriella Rivas, Abril Morales, Beck Shafie, Pan Zhang, Susanne Nichterwitz, Le Qi, Nolan T. Fernandez, Emily Friedman, Daniel H. Geschwind et William E. Lowry. Nana Matoba, Michael I. Love, Michael J. Gandal et Jason L. Stein ont contribu\u00e9 \u00e0 cette \u00e9tude.<\/p>\n
La recherche a \u00e9t\u00e9 soutenue par l’Institut national de la sant\u00e9 infantile et du d\u00e9veloppement humain, l’Institut national de la sant\u00e9 mentale, le Broad Stem Cell Research Center de l’UCLA, y compris une subvention d’innovateur de la Rose Hills Foundation et une subvention de formation postdoctorale, le UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center et le Broad Stem Cell Research Center Ablon Scholars Program de l’UCLA, le California Institute for Regenerative Medicine et le National Institutes of Health Biomedical Big Data Training Program.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Les scientifiques de l’UCLA ont cr\u00e9\u00e9 l’une des premi\u00e8res cartes mol\u00e9culaires \u00e0 r\u00e9solution cellulaire d\u00e9taillant comment le syndrome…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":79957,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[82],"tags":[12,13,18,17,5898,2453,7153,28602,86,34102,27742,4374,87,12931,1182],"class_list":{"0":"post-86496","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-sante","8":"tag-be","9":"tag-be-fr","10":"tag-belgique","11":"tag-belgium","12":"tag-carte","13":"tag-cerveau","14":"tag-comment","15":"tag-developpement","16":"tag-health","17":"tag-modifie","18":"tag-moleculaire","19":"tag-revele","20":"tag-sante","21":"tag-syndrome","22":"tag-une"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@be_fr\/116466600152119023","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/86496","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=86496"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/86496\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/79957"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=86496"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=86496"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/be-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=86496"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}