Kinder mit Down-Syndrom haben ein 150-fach erh\u00f6htes Risiko, an myeloischer Leuk\u00e4mie zu erkranken. Ein internationales Forschungsteam der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt, des Wellcome Sanger Institute und des Great Ormond Street Hospital hat nun erstmals die molekularen Schritte der Krebsentstehung nachgezeichnet, und mit dem Protein GATA1 einen vielversprechenden Ansatzpunkt f\u00fcr k\u00fcnftige Therapien identifiziert.<\/p>\n
Kinder mit Down-Syndrom haben ein 150-fach erh\u00f6htes Risiko, an myeloischer Leuk\u00e4mie (ML-DS) zu erkranken. Dies liegt daran, dass 15 bis 30 Prozent der Kinder mit Down-Syndrom als Neugeborene eine vor\u00fcbergehende Erkrankung des blutbildenden Systems erleiden, das transiente myeloproliferative Syndrom (englisch: transient abnormal myelopoiesis, TAM). In der akuten Phase ist TAM von ML-DS praktisch nicht zu unterscheiden: In beiden F\u00e4llen vermehren sich die Vorl\u00e4uferzellen der wei\u00dfen Blutzellen oder Leukozyten im Knochenmark unkontrolliert. Dadurch verdr\u00e4ngen sie normale blutbildende Zellen, was zu Blutarmut, mangelhafter Abwehr von Infektionen und erh\u00f6hter Blutungsneigung f\u00fchren kann. Im Gegensatz zur ML-DS bildet sich die TAM wieder zur\u00fcck. Da sich beide Krankheiten kaum voneinander unterscheiden lassen, erhalten auch TAM-Patientinnen und -Patienten oft eine Krebsbehandlung.<\/p>\n
Gleichzeitig stellt die TAM eine Vorstufe f\u00fcr ML-DS dar: Kommen zur Mutation in einem Protein namens GATA1, die die TAM ausl\u00f6st, in den folgenden Lebensjahren weitere Mutationen in anderen Proteinen hinzu, entwickeln die Kinder mit Down-Syndrom eine myeloische Leuk\u00e4mie. Die einzelnen molekularen Schritte dieser Krebsentstehung hat jetzt ein Forschungsteam um Prof. Jan-Henning Klusmann von der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt, Prof. Jack Bartram vom Great Ormond Street Hospital in London und Prof. Sam Behjati vom Wellcome Sanger Institute im britischen Hinxton erstmals nachgezeichnet.<\/p>\n
Dazu untersuchte das Forschungsteam Tumorproben von jungen Patientinnen und Patienten, die an TAM oder ML-DS in unterschiedlichen Formen und Stadien litten. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nutzten ein Verfahren, mit dem sich feststellen l\u00e4sst, welche Gene in einzelnen TAM- oder Krebszellen aktiv sind, die sogenannte Einzelzell-mRNA-Sequenzierung. Au\u00dferdem durchforsteten sie das Erbgut (Genom) solcher Zellen auf Mutationen. Insbesondere richteten sie ihr Augenmerkt auf das GATA1-Protein, dessen Mutation eine TAM ausl\u00f6st. Es handelt sich um eine Art Schalter-Protein (Transkriptionsfaktor), das die normale Entwicklung der Blutzellen orchestriert und dessen Fehlfunktion in TAM- und ML-DS-Zellen zum raschen und unkontrollierten Wachstum beitr\u00e4gt.<\/p>\n
Das Ergebnis: Zwar sind je nach Entwicklungsstadium von TAM- und ML-DS-Zellen unterschiedliche Gene aktiv, die zum Krankheitsbild beitragen. Auch sind unterschiedliche Mutation etwa f\u00fcr verschiedene Schweregrade oder Stadien der beiden Krankheiten verantwortlich. \u00c4hnlich waren dagegen in allen TAM- und ML-DS-Zellen die Genaktivit\u00e4ten, die sich auf die Mutation in GATA1 zur\u00fcckf\u00fchren lie\u00dfen.<\/p>\n
Weil die Auswirkungen des mutierten GATA1 nicht von den Folgen anderer Mutationen \u00fcberlagert wurde, ist die GATA1-Mutation offenbar zentral f\u00fcr die Krankheiten. Daher k\u00f6nnte GATA1 ein Angriffspunkt f\u00fcr k\u00fcnftige ML-DS-Therapien sein.<\/p>\n
Prof. Jan-Henning Klusmann<\/p>\n
Ein weiteres Ergebnis: In den Genaktivit\u00e4ten von Zellen einer klassischen TAM, die sich spontan innerhalb weniger Wochen oder Monate zur\u00fcckbildet, und einer wiederkehrenden TAM, die zweimal hintereinander auftritt, zeigten sich Differenzen. Dabei waren die Genaktivit\u00e4ten der wiederkehrenden TAM einer ML-DS \u00e4hnlich. Daher, so folgert das Forschungsteam, k\u00f6nnten solche Genaktivit\u00e4tsmuster wom\u00f6glich k\u00fcnftig als Biomarker dienen, um das Risiko f\u00fcr eine ML-DS vorherzusagen.<\/p>\n
Dies ist das erste Mal, dass es m\u00f6glich war, die gesamte Entwicklung von Krebsvorstufen zu Krebszellen im Zusammenhang mit ML-DS zu untersuchen. Seltene Krebsarten beeintr\u00e4chtigen das Leben von Kindern und Familien auf der ganzen Welt, und Forschung ist der einzige Weg, um Antworten zu finden, die zu neuen Ans\u00e4tzen und Behandlungsmethoden beitragen k\u00f6nnen.<\/p>\n
Prof. Jack Bartram, Co-Seniorautor am Great Ormond Street Hospital<\/p>\n
Wir wissen schon l\u00e4nger, dass Kindern mit Down-Syndrom ein erh\u00f6htes Risiko f\u00fcr myeloische Leuk\u00e4mie haben. Jetzt haben wir die zugrunde liegenden genetischen Programme aufgeschl\u00fcsselt und \u2013 zun\u00e4chst im Labor \u2013 herausgefunden, welche Zellen der TAM-Krebsvorstufe sich bei Kindern mit Down-Syndrom zu myeloischer Leuk\u00e4mie entwickeln k\u00f6nnen.<\/p>\n
Prof. Jan-Henning Klusmann, Co-Seniorautor an der Goethe-Universit\u00e4t Frankfurt<\/p>\n
Krebs kann unser aller Leben beeinflussen, und um alle verschiedenen Subtypen, egal wie selten sie auch sein m\u00f6gen, vollst\u00e4ndig zu verstehen, m\u00fcssen wir zusammenarbeiten, um unser kollektives Wissen aufzubauen. Diese internationale Zusammenarbeit erm\u00f6glicht ein umfassenderes Verst\u00e4ndnis menschlicher Tumorerkrankungen und zeigt, wie verschiedene genetische Ver\u00e4nderungen gemeinsam untersucht werden m\u00fcssen, um ein vollst\u00e4ndiges Bild davon zu erhalten, wie sie interagieren und Erkrankungen wie die myeloische Leuk\u00e4mie beim Down-Syndrom verursachen.<\/p>\n
Prof. Sam Behjati, Co-Seniorautor am Wellcome Sanger Institute<\/p>\n