Spontane genetische Mutationen k\u00f6nnen die normale Blutbildung st\u00f6ren und zu Leuk\u00e4mie im Kindesalter f\u00fchren. Neben diesen erworbenen Mutationen k\u00f6nnen auch vererbte genetische Varianten das Leuk\u00e4mierisiko erh\u00f6hen, doch die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bislang noch kaum verstanden. Eine neue Studie zeigt, wie das Protein ARID5B die Genexpression steuert, um die Entwicklung von B-Zellen zu sichern, und wie genetische Varianten, die mit ARID5B assoziiert sind, zur Anf\u00e4lligkeit f\u00fcr Leuk\u00e4mie beitragen k\u00f6nnten. Die in \u201eNucleic Acids Research\u201c ver\u00f6ffentlichte Studie liefert die erste detaillierte Charakterisierung der Funktion von ARID5B und bietet neue Einblicke darin, wie dessen Verlust das Risiko f\u00fcr die Entwicklung einer B-Zell-Leuk\u00e4mie bei Kindern erh\u00f6hen kann.<\/p>\n
Die Leuk\u00e4mie entsteht wie auch viele andere Krebserkrankungen im Kindesalter, wenn die normale Entwicklung aus dem Ruder l\u00e4uft: Genetische Ver\u00e4nderungen verhindern, dass Zellen vollst\u00e4ndig ausreifen. Die betroffenen Zellen verbleiben in einem unreifen Zustand und vermehren sich unkontrolliert weiter. Seit Jahrzehnten untersuchen Wissenschafter:innen, wie spontane genetische Mutationen die Entstehung von Leuk\u00e4mie vorantreiben k\u00f6nnen, allerdings ist das Wissen \u00fcber vererbte genetische Varianten, die eine Pr\u00e4disposition f\u00fcr Leuk\u00e4mie darstellen k\u00f6nnen, nach wie vor l\u00fcckenhaft.<\/p>\n
Insbesondere kleine Varianten, die mit ARID5B assoziiert sind, z\u00e4hlen zu den bedeutendsten Risikofaktoren f\u00fcr die Entstehung der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leuk\u00e4mie (B-ALL), dem h\u00e4ufigsten Subtyp der Leuk\u00e4mie im Kindesalter. Welche Funktion ARID5B normalerweise erf\u00fcllt \u2013 und vor allem, wie es zur Entstehung von Leuk\u00e4mie beitr\u00e4gt \u2013 war bislang jedoch unbekannt.<\/p>\n
Eine neue Studie unter der Leitung von Ana Kutschat im Labor von Davide Seruggia an der St. Anna Kinderkrebsforschung (St. Anna CCRI) und am CeMM Forschungszentrum f\u00fcr Molekulare Medizin der \u00d6sterreichischen Akademie der Wissenschaften gibt nun Aufschluss dar\u00fcber. Durch die Kombination fortschrittlicher molekularer Analysen mit KI-basierten Prognosen zur Proteinstruktur und zu Protein-Wechselwirkungen konnten die Forscher:innen erstmals die Funktion von ARID5B entschl\u00fcsseln und aufdecken, wie ARID5B m\u00f6glicherweise die Voraussetzungen f\u00fcr die Entstehung von Leuk\u00e4mie schafft.<\/p>\n
Eine enge Partnerschaft<\/p>\n
Eines der wichtigsten Ergebnisse der Studie war die Identifizierung der engsten molekularen Partner von ARID5B. Das Team entdeckte einen bisher unbekannten Proteinkomplex, den ARID5B zusammen mit MIER1, C16ORF87 und entweder HDAC1 oder HDAC2 bildet. Mithilfe des KI-basierten Tools AlphaFold sagten die Forscher:innen voraus, wie diese Proteine miteinander interagieren, und lieferten damit wichtige Hinweise auf die Funktionsweise des Komplexes. Sie zeigten au\u00dferdem, dass das Entfernen von ARID5B zum Zerfall des gesamten Komplexes f\u00fchrt.<\/p>\n
Die Forscher:innen fanden heraus, dass dieser Proteinkomplex an Schl\u00fcsselgene bindet, die die Funktion und Entwicklung von B-Zellen steuern. ARID5B fungiert dabei als Br\u00fccke: Es rekrutiert HDAC1 und HDAC2, um B-Zell-spezifische Gene zu regulieren.<\/p>\n
Fehlt ARID5B, k\u00f6nnen HDAC1 und HDAC2 diese Aufgabe nicht mehr erf\u00fcllen und die Funktion der B-Zellen wird beeintr\u00e4chtigt. Dies k\u00f6nnte erkl\u00e4ren, warum bestimmte ARID5B-Varianten B-Zellen anf\u00e4lliger daf\u00fcr machen, sich bei krebsf\u00f6rdernden Mutationen zu Leuk\u00e4miezellen zu entwickeln.<\/p>\n
Erster Schritt zum Verst\u00e4ndnis der Veranlagung f\u00fcr Leuk\u00e4mie<\/p>\n
W\u00e4hrend die Studie erstmals aufzeigt, wie ARID5B in gesunden Zellen funktioniert, soll in weiteren Untersuchungen gekl\u00e4rt werden, wie bestimmte ARID5B-Varianten das Verhalten von B-Zellen ver\u00e4ndern und das Leuk\u00e4mierisiko erh\u00f6hen.<\/p>\n
\u201eDas ist ein wichtiger erster Schritt\u201c, sagt Ana Kutschat, Erstautorin der Studie. \u201eJetzt, da wir verstehen, welche Funktion ARID5B normalerweise erf\u00fcllt, k\u00f6nnen wir damit beginnen zu untersuchen, wodurch diese Funktion gest\u00f6rt wird und welche Auswirkungen dies hat.\u201c<\/p>\n
Das Verst\u00e4ndnis der Rolle von ARID5B bei der Schaffung der Voraussetzungen f\u00fcr die Entstehung von Leuk\u00e4mie k\u00f6nnte zudem neue therapeutische M\u00f6glichkeiten er\u00f6ffnen.<\/p>\n
\u201eDas Verst\u00e4ndnis der molekularen Mechanismen hinter der Leuk\u00e4mieanf\u00e4lligkeit hat zwei wesentliche Vorteile: Einerseits identifizieren wir neue Faktoren, die zur Erkrankung beitragen, und erschlie\u00dfen damit neue potenzielle Zielstrukturen f\u00fcr die Therapie\u201c, erkl\u00e4rt Davide Seruggia. \u201eGleichzeitig gewinnen wir neue Erkenntnisse dar\u00fcber, wie sich normale B-Zellen entwickeln.\u201c<\/p>\n
Zudem unterstreichen die Ergebnisse, dass krebsausl\u00f6sende Mutationen allein m\u00f6glicherweise nicht ausreichen, um eine Leuk\u00e4mie auszul\u00f6sen \u2013 vielmehr m\u00fcssen auch die Zellen zuvor in einem Zustand sein, der die Entstehung der Erkrankung beg\u00fcnstigt.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Spontane genetische Mutationen k\u00f6nnen die normale Blutbildung st\u00f6ren und zu Leuk\u00e4mie im Kindesalter f\u00fchren. Neben diesen erworbenen Mutationen…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":181892,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":"","_share_on_mastodon":"0"},"categories":[17],"tags":[32591,32593,312,46,1356,178,67,66,41412,29936,330,32592,45,44,63],"class_list":["post-181891","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-gesundheit","tag-apa","tag-apa-ots","tag-bild","tag-ch","tag-forschung","tag-gesellschaft","tag-gesundheit","tag-health","tag-kinderkrebs","tag-leukaemie","tag-medizin","tag-ots","tag-schweiz","tag-switzerland","tag-wissenschaft"],"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@ch_de\/116804396899014651","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/181891","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=181891"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/181891\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/181892"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=181891"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=181891"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=181891"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}