Viele Pandemien beginnen mit einem Sprung. Ein Erreger lebt zun\u00e4chst in einem Tier, ver\u00e4ndert sich und findet irgendwann den Weg in menschliche Zellen. Auch bei Covid-19 gilt dieses Prinzip als wichtige Erkl\u00e4rung. SARS-CoV-2 ist eng verwandt mit Coronaviren, die in Flederm\u00e4usen vorkommen.<\/p>\n
Forscher der University of California San Francisco (UCSF<\/a>), der Icahn School of Medicine at Mount Sinai, des Institut Pasteur und des Fred Hutchinson Cancer Center haben nun einen winzigen Unterschied untersucht. Es geht um eine einzelne Aminos\u00e4ure, also einen Baustein eines Proteins. In Laborversuchen<\/a> ver\u00e4nderte sie, wie Coronaviren mit der Immunabwehr von Fledermaus- und Menschenzellen umgehen.<\/p>\n Hufeisennasen zeigen, wie ein Virus die Abwehr ausbremst<\/p>\n Hufeisennasen verdanken ihren Namen den auff\u00e4lligen Hautfalten um die Nase. In dieser Fledermausgruppe kommen immer wieder SARS-\u00e4hnliche Coronaviren<\/a> vor. Auch RaTG13 geh\u00f6rt dazu. <\/p>\n F\u00fcr die Laborversuche nutzte das Team Zellen der Gro\u00dfen Hufeisennase. Dort zeigte sich, wie anders ein Virus in den Zellen der Fledermaus arbeitet als beim Menschen. SARS-CoV-2 und RaTG13 \u00e4hneln sich stark, steuerten aber unterschiedliche Proteine der Immunabwehr an.<\/p>\n Besonders auff\u00e4llig war ein kleines Virusprotein namens Orf9b. Es sitzt nicht au\u00dfen am Virus wie das bekannte Spike-Protein, sondern wirkt in der infizierten Zelle. Dort kann es mitbestimmen, ob die Zelle fr\u00fch Alarm schl\u00e4gt oder ob das Virus zun\u00e4chst mehr Kopien von sich herstellen kann.<\/p>\n Ein kleines Protein bremst die Warnung aus<\/p>\n Bei SARS-CoV-2 heftet sich Orf9b stark an ein Zellprotein namens Tom70. Dieses sitzt an den Mitochondrien. Sie sind vor allem als Kraftwerke der Zelle bekannt, haben aber noch eine weitere Aufgabe. Sie helfen dabei, Virusinfektionen fr\u00fch zu erkennen und die Abwehr zu starten.<\/p>\n Wenn Orf9b diesen Kontakt herstellt, wird die Warnung der Zelle schw\u00e4cher. Das Virus bekommt dadurch mehr Zeit, sich zu vermehren. Beim Fledermaus-Coronavirus RaTG13 lief es anders. Dort suchte Orf9b in Fledermauszellen eher den Kontakt zu einem anderen Protein. Dieser Kontakt half dem Virus nicht, sondern bremste seine Vermehrung eher aus.<\/p>\n Eine winzige Stelle ver\u00e4ndert den Effekt<\/p>\n Der Unterschied lag an einer einzigen Stelle des Orf9b-Proteins. Proteine bestehen aus vielen kleinen Bausteinen. An Position 72 sitzt bei SARS-CoV-2<\/a> ein anderer Baustein als bei RaTG13. Als die Forscher genau diese Stelle austauschten, \u00e4nderte sich auch das Verhalten des Virusproteins.<\/p>\n Orf9b passte danach schlechter zu Tom70. Daf\u00fcr nahm der Kontakt zu dem anderen Protein in Fledermauszellen zu. In menschlichen Zellen sprang die Abwehr st\u00e4rker an. Die Virusvermehrung ging zur\u00fcck. In Fledermauszellen fiel die Immunreaktion schw\u00e4cher aus, doch auch dort kam das ver\u00e4nderte Virus schlechter voran.<\/p>\n Eine zweite Mutation hilft im Labor<\/p>\n Die Arbeit enth\u00e4lt noch einen weiteren Befund. Die Fledermauszellen lie\u00dfen SARS-CoV-2 zun\u00e4chst zwar hinein, doch das Virus vermehrte sich dort nicht richtig. Daf\u00fcr statteten die Forscher die Zellen mit zwei menschlichen Eintrittshelfern aus. Diese Proteine erleichtern SARS-CoV-2 normalerweise den Weg in menschliche Zellen.<\/p>\n Erst eine zus\u00e4tzliche Ver\u00e4nderung brachte das Virus in diesem Modell richtig in Gang. Sie lag an einem Protein, das das Erbgut des Virus verpackt. Die Mutation hei\u00dft N_P80T. Im Labor reichte sie aus, damit SARS-CoV-2 in den speziell ver\u00e4nderten Fledermauszellen neue Viruspartikel bilden konnte.<\/p>\n Kleine \u00c4nderungen k\u00f6nnen Viren stark ver\u00e4ndern<\/p>\n Nevan J. Krogan<\/a>, Direktor des UCSF Quantitative Biosciences Institute und Seniorautor der Arbeit, beschreibt die Dimension so: \u201eDer Unterschied zwischen einem Virus, das in Flederm\u00e4usen bleibt, und einem, das auf Menschen \u00fcberspringt und katastrophale Krankheiten verursacht, kann auf bemerkenswert kleine genetische Ver\u00e4nderungen zur\u00fcckgehen.\u201c<\/p>\n Krogan verbindet damit einen m\u00f6glichen Nutzen f\u00fcr die Pandemievorsorge. \u201eIndem wir diese Wechselwirkungen auf Proteinebene \u00fcber zwei Viren und zwei Arten hinweg kartieren, k\u00f6nnen wir molekulare Signaturen lesen, die das Spillover-Risiko vorhersagen\u201c, sagt er. Solche Signaturen k\u00f6nnen Hinweise darauf geben, welche Tierviren menschliche Zellen besonders gut ausnutzen k\u00f6nnten.<\/p>\n Der Artensprung bleibt ein Laborbefund<\/p>\n Die Ergebnisse beweisen nicht, dass eine einzige Ver\u00e4nderung in der Natur ausreicht, um ein Fledermaus-Coronavirus gef\u00e4hrlich f\u00fcr Menschen zu machen. Der echte Weg von Tier zu Mensch<\/a> hat mehrere H\u00fcrden. Ein Virus muss in passende Zellen eindringen, sich vermehren und der Immunabwehr zumindest zeitweise entkommen.<\/p>\n Die Experimente machen aber sichtbar, wie klein manche Stellschrauben sind. Bei Orf9b \u00e4nderte ein einzelner Proteinbaustein, welchen Partner das Virus in der Zelle findet. Bei der Nukleokapsid-Mutation gen\u00fcgte eine weitere Einzel\u00e4nderung, um die Vermehrung im Fledermaus-Zellmodell zu erm\u00f6glichen. In beiden F\u00e4llen entscheidet der Kontakt zwischen Virus und Wirtszelle.<\/p>\n Kurz zusammengefasst:<\/p>\n Ein Fledermaus-Coronavirus kann durch sehr kleine Ver\u00e4nderungen anders mit menschlichen Zellen umgehen, weil einzelne Virus-Bausteine beeinflussen, ob die Immunabwehr fr\u00fch Alarm schl\u00e4gt oder ausgebremst wird.<\/p>\n In der Studie war besonders das Virusprotein Orf9b wichtig: Bei SARS-CoV-2 half es, eine fr\u00fche Warnkette der menschlichen Zelle abzuschw\u00e4chen, w\u00e4hrend ein \u00e4hnlicher Kontakt in Fledermauszellen die Virusvermehrung eher begrenzte.<\/p>\n Die Ergebnisse stammen aus Laborversuchen und beweisen keinen einfachen Pandemie-Ausl\u00f6ser, zeigen aber, warum winzige genetische Unterschiede bei Tierviren f\u00fcr die Einsch\u00e4tzung k\u00fcnftiger Risiken wichtig sein k\u00f6nnen.<\/p>\n \u00dcbrigens: Nicht nur winzige Virus-Bausteine entscheiden \u00fcber neue Risiken \u2013 auch das Alter und die Jahreszeit k\u00f6nnen beeinflussen, wann Fledertiere besonders viele Coronaviren verbreiten. Junge Flughunde tragen nach dem Abstillen oft mehrere Erreger gleichzeitig in sich, wodurch neue Varianten entstehen k\u00f6nnen \u2013 mehr dazu in unserem Artikel<\/a>.<\/p>\n