Metformin wird seit Jahrzehnten millionenfach gegen Typ-2-Diabetes verschrieben. Trotzdem war bislang nicht vollst\u00e4ndig gekl\u00e4rt, wo seine blutzuckersenkende Wirkung beginnt. Neue Versuche an M\u00e4usen f\u00fchren nun ins Gehirn: Der Wirkstoff hemmte im Hypothalamus ein Signalprotein und aktivierte Nervenzellen, die den Zuckerhaushalt des K\u00f6rpers mitsteuern.<\/p>\n
Ein internationales Team unter Leitung des Baylor College of Medicine<\/a> beschreibt diesen Mechanismus im Fachjournal Science Advances<\/a>. Bisher galten vor allem Leber und Darm als wichtige Wirkorte. Metformin bremst die Zuckerfreisetzung der Leber und beeinflusst Vorg\u00e4nge im Darm. Nun kommt eine weitere Ebene hinzu: Das Gehirn reagierte bereits auf sehr geringe Mengen des Medikaments.<\/p>\n Metformin wirkt im Gehirn schon bei niedriger Dosis<\/p>\n Die Forscher konzentrierten sich auf das Protein Rap1 im ventromedialen Hypothalamus, kurz VMH. Diese Hirnregion beteiligt sich an der Steuerung von Energiehaushalt und Blutzucker. Metformin verringerte dort die Aktivit\u00e4t von Rap1 und ver\u00e4nderte dadurch bestimmte Nervenzellen.<\/p>\n F\u00fcr die Versuche erhielten M\u00e4use eine fettreiche Nahrung und entwickelten erh\u00f6hte Blutzuckerwerte. Einige Tiere waren genetisch so ver\u00e4ndert, dass ihnen Rap1 in Nervenzellen des Vorderhirns fehlte. Niedrig dosiertes Metformin senkte den Blutzucker bei gew\u00f6hnlichen M\u00e4usen. Bei den Tieren ohne Rap1 blieb die Wirkung aus. Insulin, der GLP-1-Rezeptoragonist Exendin-4, Dapagliflozin und weitere Diabetesmittel wirkten dagegen weiterhin.<\/p>\n Nur die Metforminwirkung f\u00e4llt aus<\/p>\n Die genetisch ver\u00e4nderten Tiere konnten ihren Blutzucker<\/a> somit grunds\u00e4tzlich noch senken. Gest\u00f6rt war gezielt der Wirkungsweg von Metformin. Auch Rosiglitazon wirkte in beiden Gruppen \u00e4hnlich stark, obwohl sein blutzuckersenkender Effekt mit dem von Metformin vergleichbar war.<\/p>\n Die eingesetzten Metformin-Dosen lagen \u00fcberwiegend zwischen 50 und 150 Milligramm je Kilogramm K\u00f6rpergewicht. Nach einer Dosis von 150 Milligramm ma\u00dfen die Wissenschaftler vier Stunden sp\u00e4ter rund 23 Mikromol pro Liter Blut. Bei behandelten Menschen werden meist etwa 10 bis 40 Mikromol erreicht. Die Dosierung bei M\u00e4usen l\u00e4sst sich dennoch nicht direkt auf Menschen \u00fcbertragen.<\/p>\n Anschlie\u00dfend brachten die Wissenschaftler Metformin direkt in die Hirnventrikel ein. Schon drei bis zehn Mikrogramm senkten den Blutzucker \u00fcber vier bis 24 Stunden. Bei einer siebent\u00e4gigen Behandlung gen\u00fcgte sogar ein Mikrogramm pro Tag. Gewicht und Futteraufnahme ver\u00e4nderten sich dabei nicht.<\/p>\n Die Blutzuckersenkung begann zudem, bevor die Tiere weniger fra\u00dfen. Sie trat auch auf, wenn w\u00e4hrend des Versuchs kein Futter bereitstand. Eine geringere Nahrungsaufnahme erkl\u00e4rt den Effekt daher nicht.<\/p>\n Das Gehirn reagiert besonders empfindlich<\/p>\n Nach einer gew\u00f6hnlichen Metformin-Gabe fanden die Forscher im Hypothalamus rund 4,6 Mikromol des Wirkstoffs. Im Blut lag die Konzentration bei etwa 22 Mikromol. Dennoch reagierten die untersuchten Nervenzellen bereits ab einem Mikromol.<\/p>\n \u201eWir stellten fest, dass Leber und Darm hohe Konzentrationen des Medikaments ben\u00f6tigen, w\u00e4hrend das Gehirn auf wesentlich niedrigere Mengen reagiert\u201c, sagt Studienleiter Makoto Fukuda<\/a> vom Baylor College of Medicine. Besonders stark reagierten sogenannte SF1-Nervenzellen im VMH. Metformin aktivierte 36 von 47 untersuchten Zellen, also knapp 77 Prozent.<\/p>\n Fehlte Rap1, blieb die Aktivierung der SF1-Nervenzellen bei den meisten Zellen aus. Auch der umgekehrte Versuch st\u00fctzte den Zusammenhang. Die Forscher versetzten Rap1 k\u00fcnstlich in einen dauerhaft aktiven Zustand. Metformin konnte das Protein dann nicht mehr hemmen und verbesserte den Blutzucker deutlich schw\u00e4cher.<\/p>\n Eine gezielte Aktivierung von Rap1 ausschlie\u00dflich im ventromedialen Hypothalamus beeintr\u00e4chtigte sowohl die kurzfristige als auch die mehrt\u00e4gige Behandlung. Fehlte das Protein dagegen in den dortigen SF1-Zellen, lagen die Blutzuckerwerte bereits niedriger. Zus\u00e4tzliches Metformin brachte keine weitere Senkung.<\/p>\n Hohe Dosen nutzen offenbar andere Wege<\/p>\n Bei sehr hohen Dosen \u00e4nderte sich das Ergebnis. Ab 200 bis 250 Milligramm je Kilogramm wirkte Metformin auch bei M\u00e4usen ohne Rap1 im Gehirn. Solche Mengen k\u00f6nnen laut Studie Konzentrationen von etwa 200 bis 400 Mikromol pro Liter Blut erzeugen. Sie liegen deutlich \u00fcber den \u00fcblichen therapeutischen Werten.<\/p>\n Hohe Konzentrationen aktivieren vermutlich zus\u00e4tzliche Mechanismen in Leber und Darm. Der neue Gehirnweg ersetzt diese bekannten Wirkungen daher nicht. Er k\u00f6nnte jedoch erkl\u00e4ren, warum bereits niedrige Metformin-Konzentrationen den Blutzucker beeinflussen.<\/p>\n Ergebnisse gelten bisher nur f\u00fcr M\u00e4use<\/p>\n \u201eDiese Entdeckung ver\u00e4ndert unsere Vorstellung von Metformin\u201c, sagt Fukuda. \u201eEs wirkt nicht nur in der Leber oder im Darm, sondern auch im Gehirn.\u201c Der Rap1-Signalweg k\u00f6nnte nach Einsch\u00e4tzung des Forschers k\u00fcnftig neue Ansatzpunkte f\u00fcr Diabetesmedikamente<\/a> liefern.<\/p>\n F\u00fcr Menschen ist der Mechanismus bislang nicht nachgewiesen. S\u00e4mtliche Versuche fanden an M\u00e4usen oder entnommenen Hirnschnitten statt. Einige genetisch ver\u00e4nderte Tiere hatten zudem bereits niedrigere Ausgangswerte. Metformin versagte allerdings auch in Gruppen mit vergleichbarem Blutzucker, w\u00e4hrend andere Diabetesmittel weiterhin wirkten. K\u00fcnftige Untersuchungen sollen kl\u00e4ren, wie die Signale aus dem Hypothalamus Leber, Muskeln und weitere Organe beeinflussen.<\/p>\n Kurz zusammengefasst:<\/p>\n Metformin senkt den Blutzucker bei M\u00e4usen offenbar auch \u00fcber das Gehirn, indem es im Hypothalamus das Signalprotein Rap1 hemmt.<\/p>\n Dieser Mechanismus scheint vor allem bei niedrigen, therapeutisch relevanten Dosen wichtig zu sein.<\/p>\n Ob Metformin beim Menschen auf dieselbe Weise wirkt, m\u00fcssen weitere Studien kl\u00e4ren.<\/p>\n \u00dcbrigens: Metformin wirkt offenbar nicht nur im Gehirn, sondern k\u00f6nnte auch mutierte Blutstammzellen bremsen, aus denen Leuk\u00e4mie entstehen kann. Eine Cambridge-Studie liefert erste Hinweise auf einen m\u00f6glichen Schutz vor akuter myeloischer Leuk\u00e4mie \u2013 mehr dazu in unserem Artikel<\/a>.<\/p>\n Bild: \u00a9 Pexels<\/a><\/p>\n Tags: Baylor College of Medicine<\/a>,Blutzucker<\/a>,Diabetesforschung<\/a>,Diabetesmedikamente<\/a>,Gehirn<\/a>,Hypothalamus<\/a>,Insulinresistenz<\/a>,Metformin<\/a>,Neurowissenschaften<\/a>,Rap1<\/a>,Smart Up News<\/a>,Typ-2-Diabetes<\/a>,Zuckerstoffwechsel<\/a> <\/p>\n 0% 0% 0% 0% 0% \t\tBeitragsnavigation<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Metformin wird seit Jahrzehnten millionenfach gegen Typ-2-Diabetes verschrieben. 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