La myopathie myofibrillaire de type 6 (MFM6) est une maladie musculaire génétique rare qui entraîne une faiblesse musculaire sévère et une espérance de vie considérablement réduite en raison d’une perturbation de la régulation des protéines musculaires. Des chercheurs de l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l’université de Bonn ont développé un modèle murin pour la maladie et ont ainsi pu montrer qu’une perturbation du recyclage cellulaire – connue techniquement sous le nom d’autophagie – est le principal déclencheur de la maladie. Leurs découvertes ont été publiées dans la revue Nature Communications.

Dans la myopathie myofibrillaire de type 6 (MFM6), les sarcomères – les plus petites unités de la fibre musculaire responsables du mouvement et de la tension musculaire – se décomposent. Ceci est déclenché par une protéine BAG3 défectueuse (BAG3_P209L), qui fait partie du complexe d’autophagie sélective associé au chaperon (CASA). En effet, BAG3 joue un rôle clé dans l’autophagie régulée par CASA, un processus dans lequel les protéines endommagées sont éliminées ou recyclées dans la cellule. Les personnes touchées souffrent d’une faiblesse musculaire rapidement progressive, de lésions des nerfs situés en dehors du cerveau et de la moelle épinière et parfois d’une insuffisance cardiaque. La cause de décès la plus fréquente est l’insuffisance respiratoire due à une faiblesse des muscles squelettiques, et leur espérance de vie est d’environ 20 ans.

Le modèle de souris reproduit les principales caractéristiques de la maladie

Pour mieux imiter et ainsi étudier les pathologies cardiaques et musculaires squelettiques observées chez les patients, nous avons développé un nouveau modèle murin humanisé pour MFM6. En raison d’une mutation ponctuelle dans le matériel génétique, BAG3 n’était plus en mesure de remplir sa fonction de co-chaperon dans le complexe CASA, et sa perte de fonction entraîne l’accumulation de protéines musculaires endommagées et par conséquent la dégradation des sarcomères. Nous avons constaté que ces souris présentent des signes évidents de faiblesse musculaire et représentent donc un modèle idéal pour étudier le mécanisme pathologique MFM6 dans le muscle squelettique. Puisque le muscle squelettique est un tissu qui peut se régénérer via ses propres cellules souches, il est particulièrement intéressant d’étudier les différences entre le muscle squelettique et cardiaque, car ce dernier manque de cellules souches et a une faible capacité de régénération.

PD Dr Michael Hesse, auteur correspondant, Institut de physiologie 1 de l’UKB et de l’Université de Bonn

Approches thérapeutiques pour améliorer la fonction musculaire

Dans l’étude, les chercheurs ont observé une dégradation des sarcomères, une inflammation et des défauts dans les mitochondries – les centrales électriques des cellules – dans les muscles squelettiques, ce qui a réduit la force contractile des muscles d’environ 90 pour cent. De plus, une synthèse protéique altérée a été observée, ainsi qu’une autophagie et une mitophagie bloquées, un processus dans lequel les mitochondries sont spécifiquement décomposées.

« Jusqu’à présent, il n’était pas clair si les défauts des mitochondries étaient une cause ou une conséquence de la maladie », explique l’auteur principal Kerstin Filippi. « Nous avons pu montrer dans un modèle murin que les agrégats de BAG3 et la perte de la fonction de BAG3 altèrent principalement l’autophagie, entraînant ainsi une dégénérescence musculaire. » En effet, seule l’induction ciblée de l’autophagie à l’aide de la rapamycine, un immunosuppresseur, a entraîné une amélioration significative de la fonction motrice. La thérapie génique dans les muscles squelettiques, qui a réduit la quantité de protéine BAG3_P209L mutée, a également amélioré de manière significative la fonction musculaire. Le professeur Bernd Fleischmann, chef du groupe de recherche de l’Institut de physiologie I de l’UKB et membre du TRA « Life & Health » de l’Université de Bonn, déclare : « Ce succès montre que nous avons trouvé un modèle de souris utile pour tester de nouvelles approches de thérapie génique pour guérir cette maladie dévastatrice. »

Institutions participantes et financement :

Outre l’Institut de physiologie I, les départements de neurologie et d’épileptologie de l’hôpital universitaire de Bonn ont également été impliqués dans l’étude. Les partenaires incluent également le centre de recherche de Jülich, les universités de Münster, Fribourg, Göttingen et Cologne, ainsi que l’université de Gdańsk en Pologne et l’université de Tsukuba au Japon. L’étude a été financée par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), notamment dans le cadre du groupe de recherche « Mécanismes de protection cellulaire contre le stress mécanique ».