Des chercheurs ont développé un vaccin contre le fentanyl et ses composés de synthèse apparentés, en empêchant leurs effets euphorisants d’atteindre le cerveau et de provoquer des overdoses potentiellement mortelles. Contrairement aux vaccins standards ciblant des molécules spécifiques, le nouveau vaccin induirait la production d’anticorps pouvant reconnaître une gamme de composés nocifs, permettant ainsi de cibler les composés dérivés développés par les trafiquants pour contourner les systèmes antidrogue.
Le fentanyl, un puissant opioïde couramment utilisé dans le milieu médical, est devenu l’une des drogues causant le plus de décès au monde. Aux États-Unis, le fentanyl et ses composés dérivés sont responsables de plus de décès que les accidents de la route et les décès par armes à feu réunis. Le surdosage de fentanyl perturbe notamment le fonctionnement cérébral et inhibe les signaux régulant la fonction respiratoire, ce qui provoque souvent des overdoses mortelles par détresse respiratoire.
Le surdosage au fentanyl est généralement pris en charge par le biais d’autres traitements pharmacologiques tels que la buprénorphine et la naltrexone. Leur efficacité à inhiber les effets de la surdose est cependant limitée, sans compter qu’ils doivent être administrés rapidement pour limiter les séquelles potentielles.
D’autre part, les trafiquants de drogues développent sans cesse de nouveaux dérivés de fentanyl non seulement pour augmenter les effets euphorisants, mais également afin d’échapper à la détection et à la réglementation des autorités antidrogue. De plus, le nombre de molécules dérivées limite encore davantage l’efficacité des médicaments anti-surdosage, qui ne sont généralement conçus pour cibler qu’un seul ou plusieurs types de composés.
L’équipe du Scripps Research Institute explore une stratégie différente : plutôt que de traiter l’overdose après coup, elle propose un vaccin bloquant les effets du fentanyl sur le système nerveux et pouvant cibler une large gamme de ses dérivés.
« Cette recherche nous montre que nous n’avons pas à courir après chaque nouvelle drogue de synthèse qui apparaît », explique Kim Janda, professeur de chimie titulaire de la chaire Ely R. Callaway, Jr. au Scripps Research Institute et coauteur principal de l’étude, dans un communiqué. « En entraînant le système immunitaire à reconnaître l’ensemble de la famille du fentanyl – et non seulement des structures individuelles –, nous pouvons garder une longueur d’avance sur les trafiquants de drogue. »
Une molécule structurellement différente du fentanyl
Les vaccins permettant d’induire la production d’anticorps capables de reconnaître le fentanyl dans le sang et de l’éliminer avant qu’il n’atteigne le cerveau sont explorés depuis plusieurs années. Cependant, ils sont généralement conçus en se basant uniquement sur le composé de base ou une molécule similaire pour provoquer une réponse immunitaire. Cette approche se heurte à plusieurs obstacles, tels que la réglementation stricte entourant ce composé, qui entrave les recherches. Les réponses immunitaires induites par les vaccins candidats sont également très spécifiques, ce qui limite leur efficacité face à l’évolution constante du trafic de fentanyl.
Dans le cadre de travaux antérieurs, Janda et ses collègues ont développé une version modifiée du fentanyl qui conservait ses propriétés analgésiques tout en éliminant nombre de ses effets euphorisants. Pour la nouvelle étude, ils ont cherché à déterminer si une molécule apparentée pourrait servir de base à un vaccin. Plus précisément, cette nouvelle molécule partage certaines caractéristiques avec le fentanyl, mais sa structure de base était fondamentalement différente.
« Lorsque nous avons commencé à tester cette molécule comme composant vaccinal, nous ignorions sincèrement si elle serait efficace », explique Arran Stewart, chercheur associé au laboratoire Janda et auteur principal de l’étude. « On considère généralement que pour que le système immunitaire reconnaisse le fentanyl, il faut utiliser une substance qui lui ressemble. Nous avons procédé à l’inverse. »
Fentanyl (structure jaune) et poche de liaison de l’anticorps (structure verte) : cette image illustre comment l’anticorps reconnaît la forme globale de la nouvelle molécule, plutôt qu’une structure spécifique. © Scripps Research
Jusqu’à 70 % moins de fentanyl dans le cerveau
Pour tester leur approche, les chercheurs ont combiné la molécule à une protéine transporteuse avant de l’administrer à des modèles murins à raison de quatre doses réparties sur une période de huit semaines.
Résultat : plutôt que de produire des anticorps correspondant exactement à la structure moléculaire du fentanyl, le système immunitaire des souris a généré des anticorps reconnaissant une signature moléculaire plus large, commune à de nombreux composés apparentés au fentanyl.
Résumé graphique de l’étude. © Stewart et al.
Les animaux vaccinés ont conservé une respiration quasi normale même après l’administration de doses susceptibles d’entraîner une grave dépression respiratoire. Les concentrations de fentanyl présentes dans le cerveau des souris vaccinées étaient également près de 70 % inférieures à celles des souris qui n’avaient pas reçu le vaccin.
Les anticorps ont ensuite été testés sur plusieurs molécules de synthèse de type fentanyl. Ils pouvaient effectivement reconnaître et conférer une protection contre le fentanyl et plusieurs autres dérivés vendus par les trafiquants tels que le carfentanil, le « China White », l’acétylfentanyl et le furanylfentanil. En revanche, ils ne reconnaissaient pas les opioïdes couramment utilisés dans le milieu médical tels que la morphine, l’oxycodone, le rémifentanil et l’alfentanil.
Le vaccin pourrait à terme contribuer à la fois à la prévention des overdoses de fentanyl et à la protection des patients suivant un programme de désintoxication et à faciliter leur sevrage. Toutefois, davantage de travaux seront encore nécessaires afin de déterminer son innocuité et son efficacité chez l’humain. Les résultats de l’étude sont publiés dans Journal of Medicinal Chemistry.
Source : Journal of Medicinal Chemistry