D’abord accessible dans le cadre d’un accès précoce, Loargys entre désormais dans le droit commun, comme traitement de fond de première intention chez les patients de 2 ans et plus atteints de cette maladie métabolique rare. Cette évolution marque une étape importante pour une pathologie longtemps prise en charge avec des traitements lourds, contraignants et partiellement efficaces, reposant principalement sur un régime hypoprotidique strict et le contrôle de l’hyperammoniémie.
La commission de la transparence de la Haute Autorité de santé précise qu’une prise au long cours de Loargys est sans doute nécessaire, sans que sa durée optimale soit encore déterminée. Chez les enfants, l’enjeu est d’autant plus fort que la réduction durable de l’hyperargininémie pourrait soutenir le développement. Un suivi en vie réelle, via le registre européen European Registry and Network for intoxication type metabolic diseases (E-IMD), doit désormais permettre de mieux documenter ces bénéfices au fil du temps.
Indication
Loargys est indiqué pour le traitement du déficit en arginase 1 (ARG1-D), également connu sous le nom d’hyperargininémie, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus.
Le déficit en arginase 1
Le déficit en arginase 1 (ARG1-D), également appelé hyperargininémie, est l’une des affections du cycle de l’urée. L’ARG1-D est une maladie génétique rare qui se transmet selon le mode autosomique récessif et qui toucherait 1 personne sur 800 000 ou 1 million. Elle touche sensiblement autant d’hommes que de femmes.
À quoi est-il dû ?
Le cycle de l’urée est la voie de détoxification de l’ammoniac. Il permet d’éliminer les sources majeures d’azote (glutamine, alanine, aspartate, glycine, glutamate, notamment) sous forme d’urée. La dernière étape du cycle correspond à la transformation d’arginine en urée via l’arginase-1. Le déficit en arginase-1, qui est dû à une mutation sur le gène codant pour cette enzyme, entraîne une accumulation d’arginine et de ses métabolites (composés guanidino-spécifiques) dans l’organisme. Selon la mutation en cause, elle entraîne une diminution plus ou moins importante des propriétés enzymatiques.
Comment se manifeste-t-il ?
L’ARG1-D se manifeste généralement progressivement à partir de l’âge de 2 à 4 ans par une paraplégie spastique progressive avec une démarche digitigrade (marche sur la pointe des pieds) jusqu’à une perte de la marche, un retard de développement et une hépatomégalie. Les troubles de la fonction hépatique se traduisent par des épisodes d’hyperammoniémie et des syndromes de Reye avec des conséquences au niveau hépato-gastro-intestinal, neurologique et/ou psychiatrique. Le retard de développement se caractérise par un déficit cognitif avec troubles du comportement et retard mental. L’accumulation d’arginine entraîne notamment une diminution de la capacité à atténuer le stress oxydatif, ce qui a pour conséquence une altération de la signalisation neuronale et de la neurotransmission. Des crises d’épilepsie, associées aux taux élevés de composés guanidino-spécifiques, surviennent chez 45 à 93 % des patients.
Mode d’action
L’ARG1-D est une maladie métabolique héréditaire liée à l’absence d’une enzyme, l’arginase 1. Ce déficit entraîne une accumulation d’arginine dans le sang. La pegzilarginase remplace l’activité enzymatique déficiente. Il s’agit d’une version modifiée de l’arginase humaine, rendue plus stable et plus durable dans l’organisme grâce à l’ajout de molécules spécifiques (mPEG). La spécialité réduit rapidement et durablement l’arginine plasmatique et la convertit en urée et en ornithine.
Posologie
Loargys s’administre par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée réalisée par un professionnel de santé.
La posologie initiale recommandée est de 0,1 mg/kg 1 fois par semaine. La dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 0,05 mg/kg pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Des administrations supérieures à 0,2 mg/kg par semaine n’ont pas été étudiées.
Il s’intègre dans une prise en charge globale et personnalisée, qui comprend notamment un régime alimentaire hypoprotéique, des compléments d’acides aminés et un traitement pharmacologique, avec éventuellement des chélateurs d’azote.
Contre-indication
Hypersensibilité sévère à l’un des composants.
Grossesse et allaitement
La pegzilarginase n’est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre ou de renoncer à Loargys en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant et de celui du traitement pour la femme.
Effets indésirables
Les plus couramment signalés sont des réactions au site d’injection et une hypersensibilité.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La pegzilarginase est une enzyme humaine recombinante et, par conséquent, aucune interaction médicamenteuse impliquant les cytochromes P450 n’est attendue.
Surveillance particulièreAvant le début du traitement, la concentration plasmatique en arginine doit être mesurée afin de définir un taux de référence. Après instauration, la posologie hebdomadaire est ajustée selon les concentrations en arginine mesurées avant l’administration. L’ajustement posologique doit généralement reposer sur 2 mesures consécutives. La première évaluation est réalisée après 4 semaines d’administration. Toute modification de dose nécessite un contrôle hebdomadaire pendant 2 semaines pour en mesurer l’effet.Une fois la posologie individualisée établie, il est préconisé d’effectuer une surveillance de la concentration plasmatique d’arginine conformément aux visites de surveillance clinique standard, avec des intervalles ne dépassant pas 3 à 6 mois.Conservation
À conserver au réfrigérateur (entre + 2 + 8 ºC). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Une fois retiré du réfrigérateur, Loargys peut être gardé pendant 2 heures à température ambiante jusqu’à + 25 ºC.
Dites-le au patient En cas d’oubli d’une dose, administrer Loargys dès que possible. Les patients ne doivent pas recevoir 2 doses pour compenser celle qui a été manquée, et doivent respecter un intervalle d’au moins 4 jours entre elles.Savoir reconnaître les premiers signes de réactions d’hypersensibilité sévères (par exemple, une urticaire, une oppression thoracique, des sibilances et une hypotension) et, le cas échéant, obtenir une assistance médicale immédiate. La prescription de médicaments pour le traitement d’une réaction d’hypersensibilité potentiellement grave doit être envisagée. L’avis de la HAS
Le service médical rendu (SMR) est important dans le traitement du déficit en arginase 1 (ARG1-D) et le traitement apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique actuelle. La population cible est estimée à 52 patients.
Délivrance Liste I.Prescription hospitalière.Les huit premières administrations doivent être effectuées en milieu hospitalier.Fiche technique
Loargys 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion.
Boîte de 1 flacon en verre de 0,4 ml, 4 728,03 €, remb. SS à 65 %.
CIP : 34009 302 832 8 8.
Immedica : 01 48 01 47 11