Paris — Le diabète et l’obésité sont des pathologies fréquentes qui affectent le tissu osseux. Alors que ces pathologies altèrent déjà la qualité osseuse, la perte de poids rapide et importante peut amplifier cette fragilité.
Dr Thanh Sang Ly
Pour le Dr Thanh Sang Ly, endocrinologue au CHU de Reims et responsable « adultes » du Centre de compétence Filière OSCAR, qui intervenait lors de la Journée scientifique du Groupe de Recherche et d’Information sur les Ostéoporoses (GRIO, 16 janvier 2026, Paris) [1], « il devient nécessaire de développer des stratégies visant à protéger le tissu osseux lors des programmes de perte de poids, en particulier sous analogues du GLP-1, afin de réduire le risque fracturaire. »
Medscape édition française : Quelles sont les interactions entre le diabète, l’obésité et le tissu osseux ?
Dr Thanh Sang Ly : Lorsqu’on évoque le diabète, on pense aux reins, aux yeux, au cœur, au système vasculaire, mais plus rarement au tissu osseux. Cette pathologie altère pourtant la structure osseuse, avec un impact sur la qualité du squelette. Dans le diabète de type 1 (DT1), la densité minérale osseuse (DMO) est réduite, avec un risque de fracture de l’extrémité proximale du fémur multiplié par 4 à 6. En revanche, dans le diabète de type 2 (DT2), la DMO est généralement normale ou même élevée, mais la microarchitecture osseuse et la qualité du tissu osseux sont altérées, entraînant un excès de fractures de hanche, de vertèbres, d’humérus et de cheville. Cette dissociation entre DMO et risque fracturaire constitue une particularité clinique du diabète.
Quels sont les mécanismes impliqués ?
Dr Thanh Sang Ly : Il existe une microangiopathie responsable d’une atteinte de la vascularisation intra-osseuse, entraînant une hypoxie et une apoptose des ostéocytes. De plus, le diabète correspond à un état d’hyperglycémie chronique induisant la formation de produits de glycation avancée, toxiques pour le collagène osseux. Les propriétés mécaniques de la matrice s’en trouvent modifiées, ce qui la rend plus fragile, plus cassante.
L’hyperglycémie induit également une inflammation chronique, objectivée par l’élévation de biomarqueurs spécifiques. Le système RANK/RANKL intervient dans ce contexte, avec une stimulation de la résorption osseuse. Un stress oxydatif s’y associe, participant à une perturbation du renouvellement osseux, caractérisée par un ralentissement du turn-over et une majoration de l’activité ostéoclastique.
La DMO reste normale voire élevée dans le diabète de type 2 et dans l’obésité, mais la fragilité persiste en raison d’une mauvaise qualité du tissu osseux.
La moelle osseuse est aussi affectée : elle devient plus adipeuse, avec une différenciation accrue en adipocytes au détriment des ostéoblastes. Cette modification réduit la formation osseuse et contribue à la fragilité du squelette. De plus, le diabète entraîne une baisse de l’ostéocalcine, ce qui réduit la sécrétion d’insuline et favorise une résistance à celle-ci, contribuant à un cercle vicieux entre altération osseuse et dysfonction métabolique.
Ces mécanismes sont-ils similaires dans l’obésité ?
Dr Thanh Sang Ly : C’est bien le cas : l’obésité partage ces mécanismes délétères sur le tissu osseux. Les méta‑analyses montrent qu’elle ne confère pas de protection contre les fractures : le risque fracturaire est déplacé vers les sites périphériques et le rachis. Malgré une DMO souvent élevée en raison de la surcharge mécanique, un excès de fractures de la cheville et de l’humérus est observé, tandis que la hanche est relativement épargnée. L’inflammation chronique s’accompagne d’une élévation des cytokines TNF-α (tumor necrosis factor alpha), cytokine pro-inflammatoire, et IL-6. Elles stimulent RANK/RANKL/ostéoprotégérine – axe central de la régulation du remodelage osseux – entraînant une activation accrue des ostéoclastes, ce qui accroît la résorption osseuse.
La différence majeure par rapport au diabète réside dans le risque plus important de chute : le patient en situation d’obésité chute plus fréquemment et les traumatismes sont souvent plus sévères. En résumé, la densité minérale osseuse reste normale voire élevée dans le diabète de type 2 et dans l’obésité, mais la fragilité persiste en raison d’une mauvaise qualité du tissu osseux.
Quelles sont les conséquences sur le risque fracturaire ?
Dr Thanh Sang Ly : Les études confirment un risque de fracture augmenté chez les personnes diabétiques. Le plus frappant concerne celles de hanche, avec un risque multiplié par 3 à 7 selon les méta-analyses dans le DT1. Pour l’obésité, la perception ancienne d’une protection contre les fractures est remise en cause par les méta-analyses. Le patient obèse chute plus souvent, et les traumatismes latéraux favorisent les fractures périphériques, comme le bras, l’humérus, la cheville, et les avant-bras. L’effet protecteur au niveau de la hanche est moins évident.
Que dit la littérature sur le lien entre ostéoporose, risque fracturaire et perte de poids ?
Dr Thanh Sang Ly : La perte de poids induit une augmentation du remodelage osseux, avec prédominance de la résorption, une diminution de la DMO et une élévation du risque fracturaire. Aucun seuil précis de perte de poids n’est clairement défini pour déclencher une perte osseuse, mais une réduction d’au moins 5 à 10 % du poids corporel est généralement nécessaire pour observer un retentissement osseux significatif [2]. Une perte de 10 % du poids corporel s’associe à une réduction d’environ 1 % de la DMO au niveau de la hanche.
Certaines études mettent en évidence une augmentation du risque de fractures de fragilité chez les patients présentant une perte de poids secondaire à des modifications du mode de vie.
Des pertes de poids considérables jusqu’à 35 kg suite à une chirurgie bariatrique ont un impact sur le squelette. Le remodelage osseux est intense (encore plus avec le bypass gastrique qu’avec la sleeve gastrectomy) et continue de s’intensifier pendant plusieurs années, la DMO poursuit sa diminution et le risque fracturaire augmente (jusqu’à 10 % de diminution de DMO à la hanche totale à 1 an après bypass gastrique) [3]. On constate une élévation des marqueurs biologiques, notamment de résorption, et une diminution significative de la DMO. Une revue systématique de la littérature indique que le risque de fracture augmente significativement après chirurgie bariatrique malabsorptive, avec un suivi supérieur à 2 ans [4].
Quid de l’effet sur l’os des analogues du GLP-1 utilisés dans le diabète et l’obésité ?
Dr Thanh Sang Ly : Sur ce point, au cours de cette même session du GRIO 2026, le Dr Guillaume Mabilleau (Angers) est revenu sur les données pré-cliniques des analogues du GLP-1 utilisés dans des modèles murins où ils ont plutôt un effet favorable sur le tissu osseux. Chez l’homme, aux doses utilisées pour le diabète, les analogues du GLP‑1 entraînent une perte de poids, une légère augmentation du remodelage osseux et des CTX (télopéptides C-terminaux du collagène de type I, marqueurs de résorption osseuse ; + 58 % par rapport au groupe placebo), sans effet négatif sur la DMO, voire un effet positif dans certaines études, et sans augmentation du risque de fracture.
Dans le DT2, les analogues du GLP‑1 n’altèrent pas le squelette et pourraient même contribuer à sa protection lorsqu’ils sont utilisés sur le long terme.
Une analyse récente portant sur plus de 40 000 patients [5] montre que les analogues du GLP‑1 n’augmentent pas le risque de fracture dans le cadre du DT2. Dans cette étude, le risque relatif combiné pour les fractures chez les patients traités par analogues GLP‑1 comparés au placebo ou à d’autres antidiabétiques était de 0,77 (IC 95 % : 0,61‑0,96), mais cet effet protecteur n’apparaît que pour des traitements supérieurs à 78 semaines. Les analyses de sous-groupes indiquent que le liraglutide réduit significativement le risque de fracture (RR 0,42 ; IC 95 % : 0,21‑0,85). Globalement, ces données confirment que, dans le DT2, les analogues du GLP‑1 n’altèrent pas le squelette et pourraient même contribuer à sa protection lorsqu’ils sont utilisés sur le long terme.
Et aux doses plus élevées prescrites dans l’indication « obésité » ?
Dr Thanh Sang Ly : Chez les patients traités par analogues du GLP‑1 à posologie élevée (liraglutide 3 mg ou le sémaglutide 2,4 mg) pour l’obésité, la perte de poids peut atteindre 10 à 20 %. Cette réduction pondérale s’accompagne d’une augmentation du remodelage osseux, principalement de la résorption, et d’une diminution de la densité minérale osseuse. L’étude SELECT [6] a évalué la sécurité du sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine, chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire établie avec surpoids ou obésité, au-delà de l’impact sur les événements cardiovasculaires majeurs.
Dans la population totale (sémaglutide n = 8803, placebo n = 8801), aucune différence significative de fracture n’a été observée. En revanche, dans les sous-groupes « femmes » et « personnes âgées de plus de 75 ans », on note une légère augmentation des fractures de la hanche (0,3 % contre 0 % pour les femmes ; 1,3 % contre 0,15 % pour les plus de 75 ans) et des fractures du bassin (0,3 % contre 0,04 % ; 0,4 % contre 0). Le sémaglutide ne semble pas accroître le risque de fracture, mais certaines populations à risque, notamment les femmes âgées et les sujets très âgés, peuvent présenter une incidence légèrement supérieure.
Quelques études suggèrent un risque accru potentiel de fractures de fragilité, mais elles sont limitées et de courte durée. Le signal ne semble pas lié directement à l’effet du médicament sur l’os, mais à la diminution rapide de l’IMC qui peut fragiliser la qualité du squelette. Rien ne permet de trancher aujourd’hui. Mais ce qui est clair, c’est que plus la perte de poids est importante, comme c’est le cas avec les doses utilisées pour l’obésité, plus le risque de fracture augmente. L’effet semblerait donc davantage lié à la perte pondérale importante qu’à l’action directe de la molécule.
Une étude récente s’est intéressée au tirzépatide, double agoniste, responsable des réductions pondérales les plus importantes ?
Dr Thanh Sang Ly : En effet, cette étude de type cohorte rétrospective « real-world », issue de la base de données TriNetX (juin 2022-mai 2024)[7], rapporte une fréquence légèrement plus élevée de diagnostics d’ostéoporose, d’atteintes osseuses de fragilité et d’initiations de traitements anti-ostéoporotiques chez les patients exposés au tirzépatide, comparativement à ceux recevant un autre analogue du GLP-1, sur un suivi médian relativement court (environ 14 mois).
Pour les doses utilisées dans l’obésité, la vigilance est nécessaire, car le risque de fracture peut être plus élevé.
Après appariement, le tirzépatide était associé à un risque plus élevé d’ostéoporose ou de fracture (HR 1,44 ; IC95 % 1,22–1,69) et à une initiation plus fréquente d’un traitement de l’ostéoporose (HR 1,61 ; IC95 % 1,22–2,12) par rapport aux autres analogues du GLP‑1. Comparé aux non-utilisateurs, le tirzépatide présentait un HR de 1,48 (IC95 % 1,26–1,75) pour le composite ostéoporose/fracture, tandis que les autres montraient un HR de 1,07 (IC95 % 1,00–1,15). Dans cette base de données en « vraie vie », le tirzépatide apparaît donc associé à un risque accru de diagnostic d’ostéoporose, probablement lié à la perte de poids, ici entre 15 et 20 % du poids sous tirzépatide.
L’effet de l’activité physique doit aussi être pris en compte ?
Dr Thanh Sang Ly : Un point important à considérer provient de l’analyse secondaire d’un essai clinique randomisé [8] qui a évalué les changements de DMO à des sites cliniquement pertinents après un régime hypocalorique strict (800 kcal/jour pendant 8 semaines), suivi d’un traitement d’un an par liraglutide 3 mg/j (à doses « obésité »), par exercice physique seul avec programme supervisé et renforcement progressif, par la combinaison des deux traitements, ou par placebo. Lorsqu’on associe activité physique et analogues du GLP‑1, la perte de masse osseuse au niveau du rachis et du poignet est moindre. L’exercice semble protéger le squelette via le renforcement musculaire et limiter l’effet potentiel de la perte de poids sur la densité osseuse, ce qui est confirmé sur les marqueurs de résorption/ostéoformation.
A cette date, il n’existe pas de données des effets sur le tissu osseux issues des études randomisées.
Que concluez-vous de l’ensemble de ces données en ce début 2026 ?
Dr Thanh Sang Ly : Les données sur les analogues du GLP‑1 à « dose diabète » sont rassurantes pour le tissu osseux, sans augmentation du risque de fracture. En revanche, pour les doses utilisées dans l’obésité, la vigilance est nécessaire, car le risque de fracture peut être plus élevé. Il n’existe pas de recommandations sur la nécessité de faire une DMO avant ou au cours d’un traitement pas analogues du GLP-1. Au médecin d’expliquer au patient l’importance de combiner le traitement pharmacologique à une alimentation adaptée et à une activité physique régulière, afin de limiter la perte musculaire et osseuse.
Liens d’intérêts en rapport avec ce sujet : aucun
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