Plus d’un quart des personnes atteintes de diabète de type 2 prennent des agonistes des récepteurs GLP-1, mais les médicaments contre le diabète populaires pourraient ne pas fonctionner aussi bien pour les personnes présentant certaines variantes génétiques, selon une nouvelle étude menée par les scientifiques de Stanford Medicine et leurs collaborateurs.

Les variantes génétiques, présentes chez environ 10 % de la population générale, provoquent un phénomène surprenant et encore mystérieux que les chercheurs appellent résistance au GLP-1, dans lequel les niveaux de l’hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), qui aide à réguler la glycémie, sont plus élevés mais moins efficaces biologiquement.

Il n’est pas clair si les variantes affectent la perte de poids due à ces médicaments, tels qu’Ozempic et Wegovy, qui sont de plus en plus prescrits pour traiter l’obésité. Ils sont généralement pris à des doses plus élevées pour perdre du poids que pour le diabète.

La nouvelle étude, publiée le 29 mars dans Médecine du génomeaxé sur la régulation de la glycémie. Il s’agissait d’un effort international d’une décennie impliquant des expériences sur des humains et des souris ainsi que l’analyse des données d’essais de médicaments contre le diabète.

Dans certains essais, nous avons constaté que les personnes atteintes de ces variantes étaient incapables de réduire leur glycémie aussi efficacement après six mois de traitement. »

Anna Gloyn, DPhil, professeur de pédiatrie et de génétique, et l’un des auteurs principaux de l’étude

À ce stade, un médecin modifierait probablement le régime médicamenteux du patient. Savoir à l’avance qui est susceptible de répondre aiderait les patients à prendre plus rapidement les bons médicaments – un pas vers la médecine de précision, a déclaré Gloyn.

L’autre auteur principal est Markus Stoffel, MD, PhD, professeur de maladies métaboliques à l’Institut des sciences moléculaires de la santé de l’ETH Zurich en Suisse. Les principaux auteurs de l’étude sont Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologue et chercheur clinicien à l’Université d’Adélaïde en Australie et ancien stagiaire chez Gloyn, et Elisa Araldi, PhD, professeure agrégée de médecine et de chirurgie à l’Université de Parme en Italie et ancienne stagiaire chez Stoffel.

« Lorsque je traite des patients dans une clinique du diabète, je constate une énorme variation dans la réponse à ces médicaments à base de GLP-1 et il est difficile de prédire cliniquement cette réponse », a déclaré Umapathysivam. « C’est la première étape pour pouvoir utiliser la constitution génétique d’une personne pour nous aider à améliorer ce processus de prise de décision. »

L’étude est la première enquête approfondie sur la résistance au GLP-1, mais les chercheurs n’ont pas encore identifié le mécanisme.

« C’est la question à un million de dollars », a déclaré Gloyn. « Nous avons coché cette énorme liste de toutes les façons dont nous pensions que la résistance au GLP-1 pourrait se produire. Peu importe ce que nous avons fait, nous n’avons pas été en mesure de comprendre précisément pourquoi ils sont résistants. »

Résistance inattendue

Les chercheurs se sont concentrés sur deux variantes génétiques qui handicapent une enzyme connue sous le nom de PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), qui est uniquement capable d’activer de nombreuses hormones dans l’organisme, dont le GLP-1.

« La PAM est une enzyme vraiment fascinante car c’est la seule enzyme dont nous disposons qui soit capable d’un processus chimique appelé amidation, qui augmente la demi-vie ou la puissance des peptides biologiquement actifs », a déclaré Gloyn.

« Nous pensions que si vous avez un problème avec cette enzyme, plusieurs aspects de votre biologie ne fonctionneront pas correctement. »

En fait, on sait que les variantes du PAM sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de diabète ; Gloyn avait montré qu’ils altèrent la libération d’insuline par le pancréas. Les chercheurs se sont demandés si ce problème génétique affectait également le GLP-1, une hormone intestinale qui joue un rôle important dans le contrôle de la glycémie après un repas en stimulant la libération d’insuline, en ralentissant la vidange de l’estomac et en réduisant l’appétit. Les médicaments agonistes des récepteurs GLP-1 agissent en imitant cette hormone.

Ils ont recruté des participants adultes avec et sans variante du PAM connue sous le nom de p.S539W, leur ont fait boire une solution sucrée et ont mesuré leur sang toutes les cinq minutes pendant les quatre heures suivantes. (Ils ont étudié des participants qui ne souffraient pas de diabète parce que la maladie introduisait davantage de variables confondantes.)

Les chercheurs soupçonnaient que les personnes atteintes du variant PAM auraient des taux de GLP-1 plus faibles dans le sang, peut-être parce que la forme non amidée serait moins stable.

« Ce que nous avons réellement constaté, c’est qu’ils présentaient des niveaux accrus de GLP-1 », a déclaré Gloyn. « C’était le contraire de ce que nous imaginions trouver. »

« Bien que les personnes atteintes du variant PAM aient des taux circulants plus élevés de GLP-1, nous n’avons vu aucune preuve d’une activité biologique plus élevée. Ils ne réduisaient pas leur taux de sucre dans le sang plus rapidement. Il fallait davantage de GLP-1 pour avoir le même effet biologique, ce qui signifie qu’ils étaient résistants au GLP-1. »

Demander une confirmation

Les résultats étaient si surprenants que l’équipe de Gloyn a passé les années suivantes à les confirmer.

« Nous ne pouvions pas comprendre cela, c’est pourquoi nous avons examiné autant de façons différentes que possible pour voir si c’était une observation vraiment solide », a-t-elle déclaré.

Ils ont collaboré avec des chercheurs de Zurich qui étudiaient des modèles de souris dont le gène PAM avait été éliminé. Les souris ont également montré des signes de résistance au GLP-1 : des niveaux élevés de GLP-1 qui n’aidaient pas à réguler la glycémie.

Une fonction clé du GLP-1 – et des médicaments qui l’imitent – est de ralentir le passage des aliments dans l’estomac, appelé vidange gastrique, ce qui contribue à la fois à la régulation du glucose et à la perte de poids. Les chercheurs ont découvert que les souris dépourvues du gène PAM avaient une vidange gastrique plus rapide. Le traitement des souris avec un agoniste des récepteurs GLP-1 n’a pas ralenti leur vidange gastrique.

Ils ont également observé moins de réponse au GLP-1 dans le pancréas et dans l’intestin de ces souris, ce qui indique une résistance au GLP-1, mais il n’y a eu aucun changement dans l’expression des récepteurs du GLP-1 dans ces tissus.

En collaboration avec des chercheurs de Copenhague, ils ont montré qu’un défaut du PAM ne modifie pas la capacité des récepteurs GLP-1 à se lier au GLP-1, ni la façon dont l’hormone transmet ses signaux via le récepteur. Cela suggère que la résistance au GLP-1 apparaît plus en aval.

Les résultats peuvent varier

Pour voir si la résistance au GLP-1 se traduisait par des différences thérapeutiques, les chercheurs ont examiné les données de plusieurs essais cliniques sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les personnes atteintes de diabète. Dans une méta-analyse de trois essais, portant sur un total de 1 119 participants, ceux qui présentaient des variantes de PAM étaient moins sensibles aux médicaments et parvenaient moins bien à réduire leur HbA1c, une mesure du taux de sucre dans le sang moyen. Environ un quart des non-porteurs ont atteint l’objectif recommandé d’HbA1c après six mois de traitement, contre 11,5 % des participants avec la variante p.S539W et 18,5 % des participants avec la variante p.D563G.

Les participants présentant les variantes n’ont pas répondu différemment aux autres traitements courants du diabète, notamment les sulfonylurées, la metformine et la DPP-4i.

« Ce qui était vraiment frappant, c’est que nous n’avons constaté aucun effet du fait que vous ayez une variante sur votre réponse à d’autres types de médicaments contre le diabète », a déclaré Gloyn. « Nous pouvons voir très clairement que cela est spécifique aux médicaments qui agissent grâce à la pharmacologie des récepteurs GLP-1. »

Dans deux autres essais cliniques financés par des sociétés pharmaceutiques, qui n’ont pas été inclus dans la méta-analyse en raison de différences méthodologiques, les réponses médicamenteuses étaient similaires entre porteurs et non-porteurs. Ces essais ont utilisé des agonistes des récepteurs GLP-1 à action plus longue, a déclaré Gloyn, ce qui pourrait aider à contrer la résistance au GLP-1.

Un casse-tête complexe

L’équipe de Gloyn a observé pour la première fois la résistance au GLP-1 il y a près de 10 ans, avant l’explosion de l’intérêt pour les agonistes des récepteurs du GLP-1 en tant que médicaments amaigrissants. Seuls deux des essais cliniques analysés dans l’étude ont fourni des données sur le poids, qui n’ont montré aucune différence dans la perte de poids entre ceux avec et sans variantes de PAM, mais les données sont trop limitées pour être concluantes, a déclaré Gloyn.

Il existe probablement une mine de données d’essais cliniques sur la manière dont la génétique influence diverses réponses aux agonistes des récepteurs GLP-1, y compris la perte de poids, même si ces données ont été difficiles à obtenir.

« Il est très courant que les sociétés pharmaceutiques collectent des données génétiques sur leurs participants », a-t-elle déclaré. « Pour les nouveaux médicaments GLP-1, il serait utile de vérifier s’il existe des variantes génétiques, comme les variantes du PAM, qui expliquent les faibles réponses à leurs médicaments. »

Pour l’instant, le mécanisme à l’origine de la résistance au GLP-1 reste non résolu, mais il est probablement complexe et multifactoriel, a déclaré Gloyn. Elle compare le phénomène à la résistance à l’insuline, qui n’est toujours pas entièrement comprise des décennies après sa découverte. Néanmoins, les scientifiques ont trouvé des moyens de traiter la résistance à l’insuline.

« Il existe toute une classe de médicaments sensibilisants à l’insuline, alors peut-être pourrions-nous développer des médicaments qui permettront aux gens d’être sensibilisés aux GLP-1 ou trouver des formulations de GLP-1, comme les versions à action plus longue, qui évitent la résistance au GLP-1. » dit-elle.

Des chercheurs de l’Université d’Oxford, de l’Université de Dundee, de l’Université de Copenhague, de l’Université de la Colombie-Britannique, de l’hôpital Churchill, de l’Université de Newcastle, de l’Université de Bath et de l’Université d’Exeter ont également contribué aux travaux.

L’étude a reçu un financement de Wellcome, du Medical Research Council, du programme Horizon 2020 de l’Union européenne, des National Institutes of Health (subventions U01-DK105535, U01-DK085545 et UM-1DK126185), du National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, des Instituts de recherche en santé du Canada, de la Fondation Novo Nordisk, de Boehringer Ingelheim et de Diabetes Australia.