Le p\u00e9rim\u00e8tre d\u2019\u00e9valuation consistait \u00e0 d\u00e9finir les g\u00e8nes et les variants g\u00e9n\u00e9tiques d\u2019int\u00e9r\u00eat \u00e0 rechercher ainsi qu\u2019\u00e0 pr\u00e9ciser la place du SHD dans la strat\u00e9gie de prise en charge m\u00e9dicale des patients atteints de tumeurs malignes.<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
La m\u00e9thode d\u2019\u00e9valuation repose sur une analyse de la litt\u00e9rature scientifique et des documents de r\u00e9f\u00e9rence disponibles. Elle int\u00e8gre \u00e9galement les avis d\u2019experts ainsi que les contributions des parties prenantes concern\u00e9es.<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
\n R\u00e9sultats – Conclusions<\/p>\n
Consid\u00e9rant l\u2019ensemble des \u00e9l\u00e9ments recueillis et analys\u00e9s, la Haute Autorit\u00e9 de sant\u00e9 estime que l\u2019acte de s\u00e9quen\u00e7age haut d\u00e9bit cibl\u00e9 du g\u00e8ne ou des panels de g\u00e8nes en pharmacog\u00e9n\u00e9tique r\u00e9alis\u00e9 chez des patients pr\u00e9sentant une tumeur maligne solide est justifi\u00e9e dans les situations suivantes :<\/p>\n
1.\u00a0 \u00a0Dans le cadre d\u2019une chimioth\u00e9rapie par irinot\u00e9can ou irinot\u00e9can liposomal p\u00e9gyl\u00e9, administr\u00e9 seul ou en association avec d\u2019autres agents de th\u00e9rapie cibl\u00e9e hors fluoropyrimidines chez la population adulte et p\u00e9diatrique :<\/p>\n
L\u2019analyse du g\u00e8ne UGT1A1 permet d\u2019identifier les variants g\u00e9n\u00e9tiques constitutionnels (all\u00e8les *28 et *6) associ\u00e9s \u00e0 l’assimilation ou \u00e0 la transformation\/d\u00e9gradation de l\u2019irinot\u00e9can chez tous les patients atteints d\u2019un cancer colorectal m\u00e9tastatique.<\/p>\n
Le recours \u00e0 l\u2019analyse pharmacog\u00e9n\u00e9tique par g\u00e9notypage est indispensable, avant l\u2019instauration du traitement lorsque la dose pr\u00e9vue d\u2019irinot\u00e9can est sup\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 180 mg\/m\u00b2, afin de pr\u00e9venir les toxicit\u00e9s s\u00e9v\u00e8res notamment h\u00e9matologique (neutrop\u00e9nie) et digestives (diarrh\u00e9es). Lorsque la dose pr\u00e9vue est inf\u00e9rieure \u00e0 180\u00a0mg\/m\u00b2, un ph\u00e9notypage reposant sur le dosage de la bilirubin\u00e9mie totale et libre \u00e0 jeun est pr\u00e9conis\u00e9. En cas d\u2019anomalie de ce ph\u00e9notypage, un recours secondaire au g\u00e9notypage peut \u00eatre envisag\u00e9.<\/p>\n
\u00a0<\/p>\n
2. Dans le cadre d\u2019une chimioth\u00e9rapie par fluoropyrimidines (cap\u00e9citabine, 5-fluorouracile), administr\u00e9e seule ou en association avec d\u2019autres agents de chimioth\u00e9rapie ou de th\u00e9rapie cibl\u00e9e hors irinot\u00e9can, chez la population adulte et p\u00e9diatrique<\/p>\n
L\u2019analyse du g\u00e8ne DPYD permet d\u2019identifier les variants g\u00e9n\u00e9tiques (all\u00e8les DPYD*2A, DPYD*13 et c.2846A>T) associ\u00e9s \u00e0 l’assimilation ou \u00e0 la transformation\/d\u00e9gradation des fluoropyrimidines chez les patients trait\u00e9s pour un cancer colorectal (en situation adjuvante), un cancer de l’estomac, un cancer de l’\u0153sophage, un cancer de l’ovaire, un cancer du sein, un cancer ORL, un cancer de l\u2019anus, un cancer du rectum, ou un cancer des voies biliaires.<\/p>\n
Un ph\u00e9notypage par dosage de l’uracil\u00e9mie (d\u00e9tection d\u2019un d\u00e9ficit en dihydropyrimidine d\u00e9shydrog\u00e9nase, DPD) est obligatoire en premi\u00e8re intention, avant l\u2019instauration d\u2019un traitement par fluoropyrimidines conform\u00e9ment aux recommandations conjointes actuelles de la Haute Autorit\u00e9 de sant\u00e9 et de l\u2019Institut national du cancer (rapport publi\u00e9 en 2018, mis \u00e0 jour en 2023[1]<\/a>).<\/p>\n Le recours \u00e0 l\u2019analyse pharmacog\u00e9n\u00e9tique par g\u00e9notypage, est possible uniquement en deuxi\u00e8me intention, chez les patients pr\u00e9sentant un ph\u00e9notype anormal (uracil\u00e9mie sup\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 16 ng\/ml et moins de 150 ng\/ml) et\/ou des toxicit\u00e9s post-th\u00e9rapeutiques s\u00e9v\u00e8res ou inhabituelles.<\/p>\n \u00a0<\/p>\n 3. Dans le cadre d\u2019un traitement par tamoxif\u00e8ne, chez les patientes atteintes d\u2019un cancer du sein hormonod\u00e9pendant, le recours syst\u00e9matique \u00e0 l\u2019analyse pharmacog\u00e9n\u00e9tique par g\u00e9notypage du g\u00e8ne CYP2D6, pour lequel une association forte avec tamoxif\u00e8ne est \u00e9tablie, n\u2019est pas justifi\u00e9e en l\u2019\u00e9tat actuel des connaissances. Toutefois, un g\u00e9notypage peut \u00eatre envisag\u00e9, \u00e0 titre optionnel et au cas par cas, en pr\u00e9 ou en post-th\u00e9rapeutique.<\/p>\n L\u2019analyse du g\u00e8ne CYP2D6 peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e de mani\u00e8re optionnelle, avant ou apr\u00e8s l\u2019instauration du traitement, chez les patientes pour lesquelles un diagnostic de cancer du sein hormonod\u00e9pendant a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9, notamment dans les situations suivantes :<\/p>\n en cas de polym\u00e9dication incluant des inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluox\u00e9tine ou la parox\u00e9tine ; Les principaux variants pouvant \u00eatre recherch\u00e9s sont les all\u00e8les *2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *17, *29, *41, ainsi que les duplications du g\u00e8ne.<\/p>\n Concernant l\u2019analyse des g\u00e8nes, la HAS pr\u00e9cise que celle-ci doit comprendre les r\u00e9gions codantes et leurs jonctions, ainsi que certaines r\u00e9gions non codantes si n\u00e9cessaire.<\/p>\n Concernant la pertinence du recours aux analyses de panels de g\u00e8nes par SHD, en l\u2019absence de preuve de sup\u00e9riorit\u00e9 du SHD par rapport aux techniques cibl\u00e9es de discrimination all\u00e9lique, la HAS recommande d\u2019analyser les g\u00e8nes ou les panels de g\u00e8nes pour lesquels une association forte avec les m\u00e9dicaments est \u00e9tablie, tout en laissant aux laboratoires le choix de la technique la plus adapt\u00e9e \u00e0 leur organisation.<\/p>\n
\n chez des patientes pr\u00e9sentant des comorbidit\u00e9s ;
\n en cas de suspicion d\u2019un ph\u00e9notype de m\u00e9taboliseur lent, notamment au regard d\u2019ant\u00e9c\u00e9dents de r\u00e9ponse inhabituelle \u00e0 des traitements m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP2D6;
\n chez les patientes pr\u00e9sentant une toxicit\u00e9 s\u00e9v\u00e8re inattendue apr\u00e8s la mise sous traitement par tamoxif\u00e8ne.<\/p>\n