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Dr Thanh Sang Ly<\/p>\nParis —\u00a0Le diab\u00e8te et l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 sont des pathologies fr\u00e9quentes qui affectent le tissu osseux. Alors que ces pathologies alt\u00e8rent d\u00e9j\u00e0 la qualit\u00e9 osseuse, la perte de poids rapide et importante peut amplifier cette fragilit\u00e9.<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly<\/p>\n
Pour le Dr Thanh Sang Ly, endocrinologue au CHU de Reims et responsable \u00ab adultes \u00bb du Centre de comp\u00e9tence Fili\u00e8re OSCAR, qui intervenait lors de la Journ\u00e9e scientifique du Groupe de Recherche et d\u2019Information sur les Ost\u00e9oporoses (GRIO, 16 janvier 2026, Paris) [1], \u00ab il devient n\u00e9cessaire de d\u00e9velopper des strat\u00e9gies visant \u00e0 prot\u00e9ger le tissu osseux lors des programmes de perte de poids, en particulier sous analogues du GLP-1, afin de r\u00e9duire le risque fracturaire. \u00bb<\/p>\n
Medscape \u00e9dition fran\u00e7aise : Quelles sont les interactions entre le diab\u00e8te, l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 et le tissu osseux ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Lorsqu\u2019on \u00e9voque le diab\u00e8te, on pense aux reins, aux yeux, au c\u0153ur, au syst\u00e8me vasculaire, mais plus rarement au tissu osseux. Cette pathologie alt\u00e8re pourtant la structure osseuse, avec un impact sur la qualit\u00e9 du squelette. Dans le diab\u00e8te de type 1 (DT1), la densit\u00e9 min\u00e9rale osseuse (DMO) est r\u00e9duite, avec un risque de fracture de l\u2019extr\u00e9mit\u00e9 proximale du f\u00e9mur multipli\u00e9 par 4 \u00e0 6. En revanche, dans le diab\u00e8te de type 2 (DT2), la DMO est g\u00e9n\u00e9ralement normale ou m\u00eame \u00e9lev\u00e9e, mais la microarchitecture osseuse et la qualit\u00e9 du tissu osseux sont alt\u00e9r\u00e9es, entra\u00eenant un exc\u00e8s de fractures de hanche, de vert\u00e8bres, d\u2019hum\u00e9rus et de cheville. Cette dissociation entre DMO et risque fracturaire constitue une particularit\u00e9 clinique du diab\u00e8te.<\/p>\n
Quels sont les m\u00e9canismes impliqu\u00e9s ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Il existe une microangiopathie responsable d\u2019une atteinte de la vascularisation intra-osseuse, entra\u00eenant une hypoxie et une apoptose des ost\u00e9ocytes. De plus, le diab\u00e8te correspond \u00e0 un \u00e9tat d\u2019hyperglyc\u00e9mie chronique induisant la formation de produits de glycation avanc\u00e9e, toxiques pour le collag\u00e8ne osseux. Les propri\u00e9t\u00e9s m\u00e9caniques de la matrice s\u2019en trouvent modifi\u00e9es, ce qui la rend plus fragile, plus cassante.\u00a0<\/p>\n
L\u2019hyperglyc\u00e9mie induit \u00e9galement une inflammation chronique, objectiv\u00e9e par l\u2019\u00e9l\u00e9vation de biomarqueurs sp\u00e9cifiques. Le syst\u00e8me RANK\/RANKL intervient dans ce contexte, avec une stimulation de la r\u00e9sorption osseuse. Un stress oxydatif s\u2019y associe, participant \u00e0 une perturbation du renouvellement osseux, caract\u00e9ris\u00e9e par un ralentissement du turn-over et une majoration de l\u2019activit\u00e9 ost\u00e9oclastique.<\/p>\n
La DMO reste normale voire \u00e9lev\u00e9e dans le diab\u00e8te de type 2 et dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, mais la fragilit\u00e9 persiste en raison d\u2019une mauvaise qualit\u00e9 du tissu osseux.<\/p>\n
La moelle osseuse est aussi affect\u00e9e : elle devient plus adipeuse, avec une diff\u00e9renciation accrue en adipocytes au d\u00e9triment des ost\u00e9oblastes. Cette modification r\u00e9duit la formation osseuse et contribue \u00e0 la fragilit\u00e9 du squelette. De plus, le diab\u00e8te entra\u00eene une baisse de l\u2019ost\u00e9ocalcine, ce qui r\u00e9duit la s\u00e9cr\u00e9tion d\u2019insuline et favorise une r\u00e9sistance \u00e0 celle-ci, contribuant \u00e0 un cercle vicieux entre alt\u00e9ration osseuse et dysfonction m\u00e9tabolique.<\/p>\n
Ces m\u00e9canismes sont-ils similaires dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : C\u2019est bien le cas : l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 partage ces m\u00e9canismes d\u00e9l\u00e9t\u00e8res sur le tissu osseux. Les m\u00e9ta\u2011analyses montrent qu\u2019elle ne conf\u00e8re pas de protection contre les fractures\u202f: le risque fracturaire est d\u00e9plac\u00e9 vers les sites p\u00e9riph\u00e9riques et le rachis. Malgr\u00e9 une DMO souvent \u00e9lev\u00e9e en raison de la surcharge m\u00e9canique, un exc\u00e8s de fractures de la cheville et de l\u2019hum\u00e9rus est observ\u00e9, tandis que la hanche est relativement \u00e9pargn\u00e9e. L\u2019inflammation chronique s\u2019accompagne d\u2019une \u00e9l\u00e9vation des cytokines TNF-\u03b1 (tumor necrosis factor alpha), cytokine pro-inflammatoire, et IL-6. Elles stimulent RANK\/RANKL\/ost\u00e9oprot\u00e9g\u00e9rine – axe central de la r\u00e9gulation du remodelage osseux – entra\u00eenant une activation accrue des ost\u00e9oclastes, ce qui accro\u00eet la r\u00e9sorption osseuse.<\/p>\n
La diff\u00e9rence majeure par rapport au diab\u00e8te r\u00e9side dans le risque plus important de chute : le patient en situation d\u2019ob\u00e9sit\u00e9 chute plus fr\u00e9quemment et les traumatismes sont souvent plus s\u00e9v\u00e8res. En r\u00e9sum\u00e9, la densit\u00e9 min\u00e9rale osseuse reste normale voire \u00e9lev\u00e9e dans le diab\u00e8te de type 2 et dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, mais la fragilit\u00e9 persiste en raison d\u2019une mauvaise qualit\u00e9 du tissu osseux.<\/p>\n
Quelles sont les cons\u00e9quences sur le risque fracturaire ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Les \u00e9tudes confirment un risque de fracture augment\u00e9 chez les personnes diab\u00e9tiques. Le plus frappant concerne celles de hanche, avec un risque multipli\u00e9 par 3 \u00e0 7 selon les m\u00e9ta-analyses dans le DT1. Pour l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, la perception ancienne d\u2019une protection contre les fractures est remise en cause par les m\u00e9ta-analyses. Le patient ob\u00e8se chute plus souvent, et les traumatismes lat\u00e9raux favorisent les fractures p\u00e9riph\u00e9riques, comme le bras, l\u2019hum\u00e9rus, la cheville, et les avant-bras. L\u2019effet protecteur au niveau de la hanche est moins \u00e9vident.<\/p>\n
Que dit la litt\u00e9rature sur le lien entre ost\u00e9oporose, risque fracturaire et perte de poids ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : La perte de poids induit une augmentation du remodelage osseux, avec pr\u00e9dominance de la r\u00e9sorption, une diminution de la DMO et une \u00e9l\u00e9vation du risque fracturaire. Aucun seuil pr\u00e9cis de perte de poids n\u2019est clairement d\u00e9fini pour d\u00e9clencher une perte osseuse, mais une r\u00e9duction d\u2019au moins 5 \u00e0 10\u202f% du poids corporel est g\u00e9n\u00e9ralement n\u00e9cessaire pour observer un retentissement osseux significatif [2]. Une perte de 10 % du poids corporel s\u2019associe \u00e0 une r\u00e9duction d\u2019environ 1 % de la DMO au niveau de la hanche.<\/p>\n
Certaines \u00e9tudes mettent en \u00e9vidence une augmentation du risque de fractures de fragilit\u00e9 chez les patients pr\u00e9sentant une perte de poids secondaire \u00e0 des modifications du mode de vie.<\/p>\n
Des pertes de poids consid\u00e9rables jusqu\u2019\u00e0 35 kg suite \u00e0 une chirurgie bariatrique ont un impact sur le squelette. Le remodelage osseux est intense (encore plus avec le bypass gastrique qu\u2019avec la sleeve gastrectomy) et continue de s\u2019intensifier pendant plusieurs ann\u00e9es, la DMO poursuit sa diminution et le risque fracturaire augmente (jusqu\u2019\u00e0 10 % de diminution de DMO \u00e0 la hanche totale \u00e0 1 an apr\u00e8s bypass gastrique) [3]. On constate une \u00e9l\u00e9vation des marqueurs biologiques, notamment de r\u00e9sorption, et une diminution significative de la DMO. Une revue syst\u00e9matique de la litt\u00e9rature indique que le risque de fracture augmente significativement apr\u00e8s chirurgie bariatrique malabsorptive, avec un suivi sup\u00e9rieur \u00e0 2 ans [4].<\/p>\n
Quid de l\u2019effet sur l\u2019os des analogues du GLP-1 utilis\u00e9s dans le diab\u00e8te et l’ob\u00e9sit\u00e9 ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Sur ce point, au cours de cette m\u00eame session du GRIO 2026, le Dr Guillaume Mabilleau (Angers) est revenu sur les donn\u00e9es pr\u00e9-cliniques des analogues du GLP-1 utilis\u00e9s dans des mod\u00e8les murins o\u00f9 ils ont plut\u00f4t un effet favorable sur le tissu osseux. Chez l\u2019homme, aux doses utilis\u00e9es pour le diab\u00e8te, les analogues du GLP\u20111 entra\u00eenent une perte de poids, une l\u00e9g\u00e8re augmentation du remodelage osseux et des CTX (t\u00e9lop\u00e9ptides C-terminaux du collag\u00e8ne de type I, marqueurs de r\u00e9sorption osseuse ; + 58 % par rapport au groupe placebo), sans effet n\u00e9gatif sur la DMO, voire un effet positif dans certaines \u00e9tudes, et sans augmentation du risque de fracture.<\/p>\n
Dans le DT2, les analogues du GLP\u20111 n\u2019alt\u00e8rent pas le squelette et pourraient m\u00eame contribuer \u00e0 sa protection lorsqu\u2019ils sont utilis\u00e9s sur le long terme.<\/p>\n
Une analyse r\u00e9cente portant sur plus de 40\u202f000 patients [5] montre que les analogues du GLP\u20111 n\u2019augmentent pas le risque de fracture dans le cadre du DT2. Dans cette \u00e9tude, le risque relatif combin\u00e9 pour les fractures chez les patients trait\u00e9s par analogues GLP\u20111 compar\u00e9s au placebo ou \u00e0 d\u2019autres antidiab\u00e9tiques \u00e9tait de 0,77 (IC 95 % : 0,61\u20110,96), mais cet effet protecteur n\u2019appara\u00eet que pour des traitements sup\u00e9rieurs \u00e0 78 semaines. Les analyses de sous-groupes indiquent que le liraglutide r\u00e9duit significativement le risque de fracture (RR 0,42 ; IC 95 % : 0,21\u20110,85). Globalement, ces donn\u00e9es confirment que, dans le DT2, les analogues du GLP\u20111 n\u2019alt\u00e8rent pas le squelette et pourraient m\u00eame contribuer \u00e0 sa protection lorsqu\u2019ils sont utilis\u00e9s sur le long terme.<\/p>\n
Et aux doses plus \u00e9lev\u00e9es prescrites dans l\u2019indication \u00ab ob\u00e9sit\u00e9 \u00bb ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Chez les patients trait\u00e9s par analogues du GLP\u20111 \u00e0 posologie \u00e9lev\u00e9e (liraglutide 3\u202fmg ou le s\u00e9maglutide 2,4\u202fmg) pour l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, la perte de poids peut atteindre 10 \u00e0 20 %. Cette r\u00e9duction pond\u00e9rale s\u2019accompagne d\u2019une augmentation du remodelage osseux, principalement de la r\u00e9sorption, et d\u2019une diminution de la densit\u00e9 min\u00e9rale osseuse. L\u2019\u00e9tude SELECT [6] a \u00e9valu\u00e9 la s\u00e9curit\u00e9 du s\u00e9maglutide 2,4\u202fmg une fois par semaine, chez des patients pr\u00e9sentant une maladie cardiovasculaire \u00e9tablie avec surpoids ou ob\u00e9sit\u00e9, au-del\u00e0 de l\u2019impact sur les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs.\u00a0<\/p>\n
Dans la population totale (s\u00e9maglutide n\u202f=\u202f8803, placebo n\u202f=\u202f8801), aucune diff\u00e9rence significative de fracture n\u2019a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. En revanche, dans les sous-groupes \u00ab\u202ffemmes\u202f\u00bb et \u00ab\u202fpersonnes \u00e2g\u00e9es de plus de\u202f75\u202fans\u202f\u00bb, on note une l\u00e9g\u00e8re augmentation des fractures de la hanche (0,3\u202f% contre 0\u202f% pour les femmes ; 1,3\u202f% contre 0,15\u202f% pour les plus de\u202f75\u202fans) et des fractures du bassin (0,3\u202f% contre 0,04\u202f% ; 0,4\u202f% contre 0). Le s\u00e9maglutide ne semble pas accro\u00eetre le risque de fracture, mais certaines populations \u00e0 risque, notamment les femmes \u00e2g\u00e9es et les sujets tr\u00e8s \u00e2g\u00e9s, peuvent pr\u00e9senter une incidence l\u00e9g\u00e8rement sup\u00e9rieure.<\/p>\n
Quelques \u00e9tudes sugg\u00e8rent un risque accru potentiel de fractures de fragilit\u00e9, mais elles sont limit\u00e9es et de courte dur\u00e9e. Le signal ne semble pas li\u00e9 directement \u00e0 l\u2019effet du m\u00e9dicament sur l\u2019os, mais \u00e0 la diminution rapide de l\u2019IMC qui peut fragiliser la qualit\u00e9 du squelette. Rien ne permet de trancher aujourd\u2019hui. Mais ce qui est clair, c\u2019est que plus la perte de poids est importante, comme c\u2019est le cas avec les doses utilis\u00e9es pour l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, plus le risque de fracture augmente. L\u2019effet semblerait donc davantage li\u00e9 \u00e0 la perte pond\u00e9rale importante qu\u2019\u00e0 l\u2019action directe de la mol\u00e9cule.<\/p>\n
Une \u00e9tude r\u00e9cente s\u2019est int\u00e9ress\u00e9e au tirz\u00e9patide, double agoniste, responsable des r\u00e9ductions pond\u00e9rales les plus importantes ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : En effet, cette \u00e9tude de type cohorte r\u00e9trospective \u00ab\u202freal-world\u202f\u00bb, issue de la base de donn\u00e9es TriNetX (juin 2022-mai 2024)[7], rapporte une fr\u00e9quence l\u00e9g\u00e8rement plus \u00e9lev\u00e9e de diagnostics d\u2019ost\u00e9oporose, d\u2019atteintes osseuses de fragilit\u00e9 et d\u2019initiations de traitements anti-ost\u00e9oporotiques chez les patients expos\u00e9s au tirz\u00e9patide, comparativement \u00e0 ceux recevant un autre analogue du GLP-1, sur un suivi m\u00e9dian relativement court (environ 14\u202fmois).<\/p>\n
Pour les doses utilis\u00e9es dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, la vigilance est n\u00e9cessaire, car le risque de fracture peut \u00eatre plus \u00e9lev\u00e9.<\/p>\n
Apr\u00e8s appariement, le tirz\u00e9patide \u00e9tait associ\u00e9 \u00e0 un risque plus \u00e9lev\u00e9 d\u2019ost\u00e9oporose ou de fracture (HR 1,44 ; IC95\u202f% 1,22\u20131,69) et \u00e0 une initiation plus fr\u00e9quente d\u2019un traitement de l\u2019ost\u00e9oporose (HR 1,61 ; IC95\u202f% 1,22\u20132,12) par rapport aux autres analogues du GLP\u20111. Compar\u00e9 aux non-utilisateurs, le tirz\u00e9patide pr\u00e9sentait un HR de 1,48 (IC95\u202f% 1,26\u20131,75) pour le composite ost\u00e9oporose\/fracture, tandis que les autres montraient un HR de 1,07 (IC95\u202f% 1,00\u20131,15). Dans cette base de donn\u00e9es en \u00ab\u202fvraie vie\u202f\u00bb, le tirz\u00e9patide appara\u00eet donc associ\u00e9 \u00e0 un risque accru de diagnostic d\u2019ost\u00e9oporose, probablement li\u00e9 \u00e0 la perte de poids, ici entre 15 et 20 % du poids sous tirz\u00e9patide.<\/p>\n
L\u2019effet de l\u2019activit\u00e9 physique doit aussi \u00eatre pris en compte ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Un point important \u00e0 consid\u00e9rer provient de l\u2019analyse secondaire d\u2019un essai clinique randomis\u00e9 [8] qui a \u00e9valu\u00e9 les changements de DMO \u00e0 des sites cliniquement pertinents apr\u00e8s un r\u00e9gime hypocalorique strict (800\u202fkcal\/jour pendant 8\u202fsemaines), suivi d\u2019un traitement d\u2019un an par liraglutide 3\u202fmg\/j (\u00e0 doses \u00ab\u202fob\u00e9sit\u00e9\u202f\u00bb), par exercice physique seul avec programme supervis\u00e9 et renforcement progressif, par la combinaison des deux traitements, ou par placebo. Lorsqu\u2019on associe activit\u00e9 physique et analogues du GLP\u20111, la perte de masse osseuse au niveau du rachis et du poignet est moindre. L\u2019exercice semble prot\u00e9ger le squelette via le renforcement musculaire et limiter l\u2019effet potentiel de la perte de poids sur la densit\u00e9 osseuse, ce qui est confirm\u00e9 sur les marqueurs de r\u00e9sorption\/ost\u00e9oformation.<\/p>\n
A cette date, il n\u2019existe pas de donn\u00e9es des effets sur le tissu osseux issues des \u00e9tudes randomis\u00e9es.<\/p>\n
Que concluez-vous de l\u2019ensemble de ces donn\u00e9es en ce d\u00e9but 2026 ?<\/p>\n
Dr Thanh Sang Ly : Les donn\u00e9es sur les analogues du GLP\u20111 \u00e0 \u00ab dose diab\u00e8te \u00bb sont rassurantes pour le tissu osseux, sans augmentation du risque de fracture. En revanche, pour les doses utilis\u00e9es dans l\u2019ob\u00e9sit\u00e9, la vigilance est n\u00e9cessaire, car le risque de fracture peut \u00eatre plus \u00e9lev\u00e9. Il n\u2019existe pas de recommandations sur la n\u00e9cessit\u00e9 de faire une DMO avant ou au cours d\u2019un traitement pas analogues du GLP-1. Au m\u00e9decin d\u2019expliquer au patient l\u2019importance de combiner le traitement pharmacologique \u00e0 une alimentation adapt\u00e9e et \u00e0 une activit\u00e9 physique r\u00e9guli\u00e8re, afin de limiter la perte musculaire et osseuse.<\/p>\n
Liens d\u2019int\u00e9r\u00eats en rapport avec ce sujet : aucun<\/p>\n
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