L’\u00e9volution rapide de l’\u00e9dition du g\u00e9nome CRISPR\/Cas a red\u00e9fini les possibilit\u00e9s de la th\u00e9rapie cellulaire et g\u00e9nique, permettant une correction, une perturbation et une r\u00e9gulation pr\u00e9cises des g\u00e8nes associ\u00e9s \u00e0 la maladie. Pourtant, \u00e0 mesure que les technologies d\u2019\u00e9dition du g\u00e9nome passent de l\u2019innovation en laboratoire \u00e0 l\u2019application clinique, garantir une \u00e9valuation solide de la s\u00e9curit\u00e9 non clinique est devenu une priorit\u00e9 essentielle.<\/p>\n
Cette nouvelle revue, publi\u00e9e dans G\u00e8nes et maladies, par les auteurs de Cell and Gene Therapy Catapult, Guy’s Hospital, Royaume-Uni, fournit une \u00e9valuation compl\u00e8te des consid\u00e9rations de s\u00e9curit\u00e9 non cliniques n\u00e9cessaires au d\u00e9veloppement responsable de produits de th\u00e9rapie cellulaire et g\u00e9nique modifi\u00e9s par CRISPR\/Cas.<\/p>\n
L’examen examine syst\u00e9matiquement les risques de s\u00e9curit\u00e9 dans ex vivo et in vivo plateformes d’\u00e9dition du g\u00e9nome, soulignant que les programmes non cliniques doivent aller au-del\u00e0 de la preuve de concept pour inclure des analyses de toxicologie, de biodistribution, d’immunog\u00e9nicit\u00e9, de tumorig\u00e9nicit\u00e9 et de persistance \u00e0 long terme. En adoptant une approche r\u00e9glementaire et bas\u00e9e sur les risques, conforme aux directives de la FDA et de l’EMA, les auteurs soulignent que la conception de l’\u00e9tude doit \u00eatre adapt\u00e9e au produit de th\u00e9rapie g\u00e9nique sp\u00e9cifique, \u00e0 la voie d’administration, au tissu cible et \u00e0 la population de patients pr\u00e9vue.<\/p>\n
Les risques g\u00e9notoxiques associ\u00e9s aux cassures de l\u2019ADN double brin induites par CRISPR sont au c\u0153ur de la discussion. La r\u00e9paration sujette aux erreurs via la jonction d’extr\u00e9mit\u00e9s non homologues peut g\u00e9n\u00e9rer des insertions, des d\u00e9l\u00e9tions, des r\u00e9arrangements chromosomiques involontaires et des r\u00e9ponses aux dommages de l’ADN m\u00e9di\u00e9s par p53, enrichissant potentiellement les clones oncog\u00e8nes. L’examen souligne comment des avanc\u00e9es telles que les variantes Cas haute fid\u00e9lit\u00e9, les technologies d’\u00e9dition de base et d’\u00e9dition principale peuvent att\u00e9nuer ces risques en r\u00e9duisant l’activit\u00e9 hors cible et en minimisant la formation de cassures double brin.<\/p>\n
La strat\u00e9gie de livraison est pr\u00e9sent\u00e9e comme un d\u00e9terminant majeur de la s\u00e9curit\u00e9. Les vecteurs viraux, notamment les virus ad\u00e9no-associ\u00e9s, les ad\u00e9novirus et les lentivirus, offrent un transfert de g\u00e8nes efficace mais soul\u00e8vent des inqui\u00e9tudes concernant l’immunog\u00e9nicit\u00e9, la mutagen\u00e8se par insertion et la toxicit\u00e9 li\u00e9e \u00e0 la dose. Les approches non virales, en particulier la d\u00e9livrance m\u00e9di\u00e9e par des nanoparticules lipidiques d’ARNm Cas9 ou de complexes ribonucl\u00e9oprot\u00e9iques, sont discut\u00e9es comme plates-formes \u00e9mergentes permettant l’expression transitoire de nucl\u00e9ases et des profils de s\u00e9curit\u00e9 potentiellement am\u00e9lior\u00e9s.<\/p>\n
Les auteurs abordent \u00e9galement les d\u00e9fis immunologiques li\u00e9s \u00e0 l\u2019origine bact\u00e9rienne des prot\u00e9ines Cas. Les preuves de la pr\u00e9sence d\u2019anticorps anti-Cas9 et de lymphocytes T r\u00e9actifs pr\u00e9existants dans les populations humaines soulignent la n\u00e9cessit\u00e9 d\u2019un d\u00e9pistage immunitaire, d\u2019une ing\u00e9nierie des \u00e9pitopes et d\u2019une surveillance attentive pendant le d\u00e9veloppement clinique. Int\u00e9gration de in silico Des outils de conception d’ARN guides, une analyse hors cible bas\u00e9e sur le s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration et une \u00e9valuation de la tumorig\u00e9nicit\u00e9 \u00e0 long terme sont recommand\u00e9s pour renforcer la confiance translationnelle.<\/p>\n
Collectivement, cette revue positionne l\u2019\u00e9valuation de la s\u00e9curit\u00e9 non clinique comme une base multidisciplinaire pour l\u2019avancement th\u00e9rapeutique CRISPR\/Cas. En d\u00e9crivant des strat\u00e9gies structur\u00e9es d\u2019att\u00e9nuation des risques, il fournit une feuille de route pratique pour acc\u00e9l\u00e9rer les th\u00e9rapies g\u00e9nomiques vers une application clinique tout en maintenant des normes rigoureuses de s\u00e9curit\u00e9 des patients.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"L’\u00e9volution rapide de l’\u00e9dition du g\u00e9nome CRISPR\/Cas a red\u00e9fini les possibilit\u00e9s de la th\u00e9rapie cellulaire et g\u00e9nique, permettant…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":86903,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":"","_share_on_mastodon":"0"},"categories":[9],"tags":[24688,8161,24686,24685,453,24687,83,24689,473,475,84,226,23,1893,5873],"class_list":["post-86902","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-sante","tag-basees","tag-clinique","tag-crispr","tag-cruciale","tag-est","tag-geniques","tag-health","tag-l39evaluation","tag-les","tag-pour","tag-sante","tag-securite","tag-suisse","tag-sur","tag-therapies"],"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@ch_fr\/116389541427778732","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/86902","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=86902"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/86902\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/86903"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=86902"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=86902"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/ch-fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=86902"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}