Einen innovativen Ansatz zur Behandlung systemischer Infektionen mit dem Schimmelpilz Aspergillus fumigatus haben Forschende des Universitätsklinikums Würzburg veröffentlicht [1]. Sie setzten erstmals erfolgreich siRNA gegen einen humanpathogenen Pilz ein. Um die siRNA in die Pilzzellen zu schleusen, verpackten die Wissenschaftler sie in anionische Liposomen. Zusätzlich betteten sie Amphotericin B in die Doppellipidschicht ein, damit die Liposomen die Zellmembran durchdringen können. Das Polyen-Antimykotikum wirkt erhöht die Permeabilität der Plasmamembran in den Pilzzellen.
In Liposomen verpackte siRNA stoppt Pilzwachstum
Die verwendete siRNA war gegen drei Gene gerichtet, die für die Transkriptionsfaktoren hapB, hapX und sreA codieren. Durch zweimalige Anwendung konnten die Forschenden das Wachstum von A. fumigatus über einen Zeitraum von zehn Tagen inhibieren.
Seniorautor Prof. Andreas Beilhack zeigt die Bedeutung der Studie auf, die als Titelbeitrag in der Fachzeitschrift Nanoscale erschien: Weltweit nehmen Infektionen mit Aspergillus fumigatus zu, und immer häufiger treten Resistenzen gegen gängige Antimykotika auf. Bei einer systemischen Infektion mit A. fumigatus liegt die Mortalität bei bis zu 85%. Beilhack betont, dass die siRNA-Strategie auch gegen andere Pilzarten eingesetzt werden könnte.
Fresh-up siRNA
Kleine interferierende RNAs, kurz siRNA (small interfering RNA) sind kurze, doppelsträngige RNA-Moleküle. Ihre Sequenz ist komplementär zu einem Ausschnitt der mRNA eines ausgewählten Gens. In der Zelle bildet eine Hälfte des Doppelstrangs mit Proteinkomponenten den RNA-induced silencing complex (RISC). Dieser bindet an die zum siRNA-Strang komplementäre mRNA-Sequenz, spaltet sie und verhindert so selektiv deren Translation.
Ebenfalls innovativ an den Forschungsergebnissen: Als Infektionsmodell wurden keine Mäuse, sondern Insektenlarven eingesetzt, um die Zahl der Tierversuche an Säugetieren zu reduzieren.
Mandimycin: Phospholipide als neues Target
Es wirkt fast zu perfekt, um wahr zu sein: Ein chinesisches Autorenteam beschreibt in der Fachzeitschrift Nature die Entdeckung eines neuartigen Antimykotikums, das gegen hochgradig arzneimittelresistente Pilzstämme wirksam ist [2]. Mandimycin, ein natürliches Molekül, das vom Bakterium Streptomyces netropsis gebildet wird, gehört strukturell in die Klasse der Polyen-Antimykotika, wie auch Nystatin oder Amphotericin B. Es trägt jedoch drei Desoxyzucker, im Gegensatz zu den anderen Polyenen, die jeweils nur einfach glykosyliert sind. Dieser kleine Unterschied scheint jedoch zu einem neuartigen Wirkmechanismus zu führen: Für Nystatin und Amphotericin B ist in den Lehrbüchern zu lesen, dass sie an Ergosterole in der Zellmembran der Pilze binden und so die Membranpermeabilität erhöhen. Neuere Untersuchungen mittels Festkörper-NMR-Spektroskopie beschreiben die Wirkung von Amphotericin B dagegen als eine Art „Schwamm“, der Ergosterolmoleküle aus der Membran „aufsaugt“ und sie so durchlässiger macht.
Auch für Mandimycin postulieren die Autoren einen solchen „Schwamm-Effekt“. Wie sie in vitro zeigen konnten, reagiert es jedoch nicht mit Ergosterolen, sondern mit den Phospolipiden der Pilzzellmembran. Durch Bindung dieser essenziellen Phospholipide könne Mandimycin einen Membrankollaps verursachen, so die Theorie der Forschenden. In vitro zeigt Mandimycin keine Kreuzresistenzen mit anderen Antimykotika. Sowohl in vitro als auch im Mausmodell war es gegen zahlreiche multiresistente Pilzstämme wirksam, unter anderem Candida auris, Cryptococcus neoformans und Aspergillus fumigatus.
Weitere Vorteile von Mandimycin: Im Gegensatz zu Amphothericin B zeigt es in Zellkultur und im Mausmodell nur eine geringe Nephrotoxizität und ist deutlich besser wasserlöslich, was die Applikation erleichtert. In der Klinik muss sich das neue Antimykotikum allerdings erst noch beweisen.
Literatur:
[1] Yu Y et al. Enhanced antifungal activity of siRNA-loaded anionic liposomes against the human pathogenic fungus Aspergillus fumigatus. Nanoscale. 2025;17(12):7002-7007, doi: 10.1039/d4nr03225j
[2] Deng Q et al. A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane.
Nature 2025 Mar 19, doi: 10.1038/s41586-025-08678-9