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![\"Abbildung](\"\/Bilder\/Abbildung-1-Der-europaeische-Bewertungsbericht-beinhaltet-234767.jpg\" "\\"IQWiG-Methoden-Papier")
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Der europ\u00e4ische Gesetzgeber hat 2021 mit einer Verordnung die Einf\u00fchrung einer gemeinsamen Nutzenbewertung von Gesundheitstechnologien (Health Technology Assessment, HTA) auf europ\u00e4ischer Ebene beschlossen (EU-Regulation 2021\/2282).1 Die Bewertungen sind bereits ab dem 12. Januar 2025 f\u00fcr Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen und f\u00fcr neuartige Therapien (ATMPs) gestartet. <\/p>\n
Grundlage der gemeinsamen klinischen Bewertungen (Joint Clinical Assessment, JCA) ist ein f\u00fcr jedes Verfahren spezifisch festgelegter Bewertungsumfang (Assessment Scope), der die Fragestellungen der verschiedenen Mitgliedsstaaten in Form von PICO(s) umfasst. Das PICO soll die Fragestellung in den jeweiligen Mitgliedstaaten widerspiegeln. In die PICO-Bestimmung spielen der rechtliche Kontext, die jeweilige Versorgungspraxis und die Verf\u00fcgbarkeit von Vergleichstherapien hinein.<\/p>\n
Auch wenn das Ziel der Verordnung die Vereinheitlichung der wissenschaftlichen Grundlage der HTA-Bewertung ist, muss festgehalten werden, dass derzeit innerhalb der EU in der klinischen Praxis keine einheitliche Versorgung besteht. Die Fragestellungen der Mitgliedstaaten werden so weit wie m\u00f6glich konsolidiert und sind ma\u00dfgebend daf\u00fcr, welche Daten vom Hersteller mit dem europ\u00e4ischen Dossier vorzulegen sind. <\/p>\n
Der auf dieser Grundlage erstellte europ\u00e4ische Bewertungsbericht beinhaltet die Beschreibung der relativen Effekte eines neuen Arzneimittels und deren Aussagesicherheit innerhalb der Fragestellungen. Damit dient er als Evidenzk\u00f6per, der allen Mitgliedstaaten zur Verf\u00fcgung steht und der eine Basis f\u00fcr die nationale Bewertung und Entscheidungsfindung darstellen soll. Die Beurteilung des Ausma\u00dfes und der Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens, in Deutschland zu dem vom G-BA geforderten PICO und gem\u00e4\u00df Paragraf 35a SGB V, sowie die Preisgestaltung verbleiben jedoch in der nationalen Zust\u00e4ndigkeit (siehe Abb. 1). <\/p>\n
Dabei m\u00fcssen die Mitgliedstaaten den JCA-Report bei ihren nationalen Erstattungsentscheidungen \u201ein angemessener Weise ber\u00fccksichtigen\u201c. Um dies gew\u00e4hrleisten zu k\u00f6nnen, bedarf es auch einer optimalen Verzahnung des europ\u00e4ischen Verfahrens mit dem deutschen System der Nutzenbewertung (AMNOG-Prozess).<\/p>\n
Entwicklung europ\u00e4ischer Guidances<\/p>\n
Im Rahmen der Vorbereitung auf die europ\u00e4ischen Bewertungen wurden in den Subgruppen verschiedene methodische und prozedurale Guidances erarbeitet und von der HTA Koordinierungsgruppe verabschiedet. Sie betreffen unter anderem den Prozess zur Bestimmung der Assessoren f\u00fcr ein JCA-Verfahren, den Scoping-Prozess, den Umgang mit Endpunkten, die Methodik f\u00fcr Vergleiche und Evidenzsynthese, Anforderungen an das europ\u00e4ische Dossier sowie Anforderungen an den JCA-Report. Die Entwicklung dieser Guidances ist vor dem Hintergrund der Unterschiede zwischen den Bewertungsverfahren innerhalb der nationalen Gesundheitssysteme der Mitgliedstaaten zu betrachten (siehe Abb. 2).<\/p>\n
So gibt es Mitgliedstaaten, bei denen die Entscheidungsfindung und Preisgestaltung auf Basis eines klinischen Zusatznutzens getroffen wird (z.\u00a0B. Deutschland), w\u00e4hrenddessen in anderen Mitgliedstaaten, wie z.\u00a0B. den Niederlanden oder Irland, Entscheidungen auf der Grundlage von Kosten-Effektivit\u00e4ts-Analysen getroffen werden. Dies hat Implikationen auf die im PICO geforderten Endpunkte sowie auf die Bewertung der Relevanz von Endpunkten im Rahmen der nationalen Bewertungen.<\/p>\n
Ein weiterer Aspekt, in dem sich die nationalen Entscheidungsprozesse zwischen den Mitgliedstaaten unterscheiden, betrifft die zu bewertende(n) Population(en) im Anwendungsgebiet. Anders als beispielsweise in Deutschland, wo die Erstattung und Bewertung eines Arzneimittels grunds\u00e4tzlich an das gesamte zugelassene Anwendungsgebiet gekn\u00fcpft ist, besteht in anderen L\u00e4ndern die M\u00f6glichkeit einer eingeschr\u00e4nkten Erstattung f\u00fcr spezielle Patientengruppen.<\/p>\n
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Abbildung 1: Der europ\u00e4ische Bewertungsbericht beinhaltet die Beschreibung der relativen Effekte eines neuen Arzneimittels und deren Aussagesicherheit innerhalb der Fragestellungen. Die Beurteilung des Ausma\u00dfes des Zusatznutzens und die Preisgestaltung verbleiben in nationaler Zust\u00e4ndigkeit.<\/p>\n
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\n\t\t\t\t\t\t\u00a9 IQWiG<\/p>\n
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Dies f\u00fchrt voraussichtlich zu unterschiedlichen Definitionen in Bezug auf die Patientenpopulation(en) im Rahmen der PICO-Bestimmung der einzelnen Mitgliedstaaten. Des Weiteren bestehen Unterschiede in der Verf\u00fcgbarkeit insbesondere von neuen oder hochpreisigen Arzneimitteln innerhalb der Mitgliedstaaten. Abh\u00e4ngig davon k\u00f6nnten einzelne Mitgliedstaaten bestimmte Arzneimittel als Komparator eines PICOs erachten, wenngleich dieser Komparator m\u00f6glicherweise von anderen Mitgliedstaaten nicht im PICO ber\u00fccksichtigt wird. <\/p>\n
Diese unterschiedlichen Anforderungen in Bezug auf Endpunkte, Population und Komparator m\u00fcssen im europ\u00e4ischen Bewertungsverfahren ber\u00fccksichtigt werden. Dies geschieht \u00fcber den Assessment- Scope, der gem\u00e4\u00df HTA-Verordnung inklusiv sein muss und den Bed\u00fcrfnissen der Mitgliedstaaten entsprechen muss. Bei der Entwicklung der entsprechenden Guidances, z.\u00a0B. zum Scoping-Prozess und zu den Endpunkten, wurden die unterschiedlichen Anforderungen ber\u00fccksichtigt. In der Scoping-Guidance2 werden demnach verschiedene m\u00f6gliche Szenarien zur Benennung von Komparatoren f\u00fcr ein PICO definiert; die Outcome-Guidance3 beschreibt Definitionen verschiedenster Endpunkte, die f\u00fcr Mitgliedstaaten relevant sein k\u00f6nnten, sowie m\u00f6gliche Unsicherheiten bez\u00fcglich deren Aussagesicherheit oder Erhebung.<\/p>\n
Evidenzsuche und Selektion<\/p>\n
F\u00fcr die Erstellung des Dossiers im Rahmen einer europ\u00e4ischen Nutzenbewertung muss der Hersteller eine systematische Informationsrecherche f\u00fcr jedes PICO des Assessment-Scope durchf\u00fchren.4 Aus den Ergebnissen der Informationsrecherche bzw. der vollst\u00e4ndigen Liste der verf\u00fcgbaren Studien selektiert der Hersteller anschlie\u00dfend die f\u00fcr das jeweilige PICO relevante(n) Studie(n). Diese Auswahl erfolgt in einem mehrschrittigen Prozess und in Abh\u00e4ngigkeit vom Komparator-Szenario des jeweiligen PICOs.<\/p>\n
Ein grundlegender Unterschied zum AMNOG-Verfahren besteht darin, dass der Hersteller zur Beantwortung jedes PICOs im europ\u00e4ischen Dossier im Falle von nicht vorhandenen, direkt vergleichenden RCTs weitere Evidenz, auch mit geringerer Aussagekraft z.\u00a0B. aus indirekten Vergleichen oder nicht randomisierten vergleichenden Studien, ber\u00fccksichtigen muss.<\/p>\n
Gem\u00e4\u00df AMNOG-Verfahren werden f\u00fcr die Nutzenbewertung prim\u00e4r RCTs (Evidenzstufen Ia\/Ib) herangezogen.5 Falls keine direkt vergleichenden RCTs mit der zweckm\u00e4\u00dfigen Vergleichstherapie (zVT) vorhanden sind oder diese keine hinreichenden Aussagen zum Zusatznutzen zulassen, kann der Hersteller optional auch RCTs f\u00fcr einen indirekten Vergleich mit der zVT vorlegen oder nicht randomisierte vergleichende Studien. Letztere werden f\u00fcr die Nutzenbewertung gem\u00e4\u00df IQWiG-Methodenpapier6 jedoch nur bei Vorliegen hinreichender Ergebnissicherheit aufgrund ad\u00e4quater Adjustierung herangezogen oder bei Vorliegen eines dramatischen Effekts.<\/p>\n
Falls der Assessment Scope f\u00fcr eine Patientenpopulation beispielsweise nur ein einzelnes PICO mit einem Komparator (sog. unique comparator scenario) vorgibt, soll der Hersteller auf erster Ebene nach direkt vergleichenden RCTs suchen. Wenn eine oder mehrere direkt vergleichende RCT(s) gegen\u00fcber dem geforderten Komparator vorliegen, ist die Studienselektion damit abgeschlossen und es muss keine weitere Evidenz ber\u00fccksichtigt werden.<\/p>\n
Vorausgesetzt, es g\u00e4be keine Evidenz aus direkt vergleichenden RCTs, so ist der Hersteller aufgefordert, auf zweiter Ebene RCTs f\u00fcr einen adjustierten indirekten Vergleich (Vergleich mit Br\u00fcckenkomparator) mit dem Komparator einzubeziehen. Falls diese ebenfalls nicht vorhanden sind, wird auf dritter Ebene nach nicht randomisierten direkt vergleichenden Studien oder indirekten Vergleichen ohne Br\u00fcckenkomparator selektiert. <\/p>\n
Demgegen\u00fcber w\u00e4ren die Anforderungen gem\u00e4\u00df AMNOG bereits nach der ersten Ebene, also mit der Selektion von direkt vergleichenden RCTs, erf\u00fcllt. Eine Vorlage von weiterer Evidenz, beispielsweise mangels Verf\u00fcgbarkeit von direkt vergleichenden RCTs, ist nicht zwingend erforderlich.<\/p>\n
\n ![\"Abbildung](\"\/Bilder\/Abbildung-2-In-Deutschland-wird-die-Entscheidungsfindung-234768.jpg\" "\\"IQWiG-Methoden-Papier")
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Abbildung 2: In Deutschland wird die Entscheidungsfindung und Preisgestaltung auf Basis eines klinischen Zusatznutzens getroffen, andere Mitgliedstaaten treffen Entscheidungen auf der Grundlage von Kosten-Effektivit\u00e4ts-Analysen.<\/p>\n
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\n\t\t\t\t\t\t\u00a9 IQWiG<\/p>\n
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In Situationen mit \u2265 2 Behandlungsoptionen als Komparator f\u00fcr dieselbe Population (resultierend in mehreren PICOs mit insgesamt \u2265 2 Komparatoren) sollen auf EU-Ebene alle verf\u00fcgbaren RCTs mit direkten Vergleichen gegen\u00fcber den entsprechenden Komparatoren ber\u00fccksichtigt werden, als auch weitere RCTs, um die zu bewertende Intervention mit den Komparatoren in einem Netzwerk zu verkn\u00fcpfen.4 Diese Vorgaben greifen die Bed\u00fcrfnisse insbesondere der Mitgliedstaaten auf, die f\u00fcr ihre nationalen Verfahren Netzwerkmetaanalysen (NMA) heranziehen.<\/p>\n
Im AMNOG-Verfahren hingegen wird im Rahmen der Evidenzsuche und -selektion keine Darstellung von verbundenen Netzwerken f\u00fcr NMA gefordert. Der Hersteller kann sich im Fall mehrerer Komparatoren immer einen aus seiner Sicht bewertungsrelevanten Komparator ausw\u00e4hlen und die Evidenzaufarbeitung im AMNOG-Dossier auf diesen beschr\u00e4nken.7 Das Vorgehen zur Studienselektion im Rahmen von EU-HTA in einer Situation mit mehreren \u201eoder\u201c-verkn\u00fcpften Behandlungsoptionen als Komparator ist in Abbildung 4 der Dossier Template Guidance4 dargestellt.<\/p>\n
Methodik f\u00fcr Vergleiche<\/p>\n
Die Guidelines zur Evidenzsynthese8,9 beschreiben die verf\u00fcgbaren Methoden f\u00fcr direkte und indirekte Vergleiche von Behandlungen inklusive der zugrunde liegenden Annahmen, St\u00e4rken und Schw\u00e4chen. Demnach werden qualitativ gut konzipierte und durchgef\u00fchrte RCTs als Goldstandard f\u00fcr die Sch\u00e4tzung eines Behandlungseffekts angesehen und sollten bevorzugt f\u00fcr die Evidenzsynthese ber\u00fccksichtigt werden. <\/p>\n
Falls keine Evidenz aus direkt vergleichenden Studien verf\u00fcgbar ist oder mehrere Behandlungen gleichzeitig verglichen werden sollen, k\u00f6nnen alternativ indirekte Vergleiche herangezogen werden. Hierbei werden adjustierte indirekte Vergleiche unter Ber\u00fccksichtigung einer Randomisierung als geeignet erachtet, beispielsweise nach Bucher-Methode bzw. gem\u00e4\u00df frequentistischer und Bayes\u2019scher Methoden f\u00fcr NMA.<\/p>\n
Als weitere Gruppe werden in den Guidelines zur Evidenzsynthese nicht randomisierte Studien erw\u00e4hnt, z.\u00a0B. einarmige Studien, Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien, die Verwendung von historischen Kontrollen sowie nicht adjustierte indirekte Vergleiche. Die Kalkulation von relativen Behandlungseffekten auf der Grundlage solcher Studien beinhaltet jedoch aufgrund der fehlenden Randomisierung eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit f\u00fcr fundamentale Verzerrungen. Die zuvor beschriebenen Evidenzgrade der Vergleiche entsprechen grunds\u00e4tzlich der IQWiGMethodik.6<\/p>\n
F\u00fcr indirekte Vergleiche (als auch direkte Vergleiche) sollten drei zentrale Annahmen gelten. Erstens, die zugrunde liegenden Studien sollten in Bezug auf potenzielle Effektmodifikationen (z.\u00a0B. Patientencharakteristika) \u00e4hnlich sein (\u00c4hnlichkeitsannahme). Zweitens, zwischen den Studienergebnissen sollten keine bedeutenden Unterschiede vorhanden sein (Homogenit\u00e4tsannahme) und drittens, zwischen der Evidenz aus direkten und indirekten Vergleichen sollten keine Inkonsistenzen bestehen (Konsistenzannahme).<\/p>\n
Diese Aspekte sind bei der Beurteilung von Evidenz aus indirekten Vergleichen zu pr\u00fcfen. F\u00fcr den Fall, dass die \u00c4hnlichkeitsannahme zwischen den Studien eines indirekten Vergleiches nicht haltbar ist, k\u00f6nnen weitere Methoden zur Adjustierung dieser Faktoren in Betracht gezogen werden. Sowohl das IQWiG-Methodenpapier6 als auch die EU-Guidelines8,9 erw\u00e4hnen in diesem Zusammenhang die M\u00f6glichkeit der Anwendung von matching-adjusted indirect comparisons (MAIC) oder von Propensity Scores.<\/p>\n
Das IQWiG f\u00fchrt in seinem Methodenpapier aus, dass MAIC-Analysen ohne Br\u00fcckenkomparator grunds\u00e4tzlich keine ad\u00e4quate M\u00f6glichkeit der Confounderadjustierung darstellen. Bei nicht randomisierten Vergleichen ohne Br\u00fcckenkomparator sind f\u00fcr die Confounderadjustierung regelhaft nur solche Vergleiche sinnvoll, die im Gegensatz zur MAIC-Analyse ohne Br\u00fcckenkomparator unter Verwendung von individuellen Patientendaten durchgef\u00fchrt werden. \u00dcbereinstimmend damit werden auch in den EUGuidelines diese Einschr\u00e4nkungen und Unsicherheiten in der Anwendung von MAIC-Analysen ohne Br\u00fcckenkomparator adressiert.<\/p>\n
F\u00fcr eine ad\u00e4quate Adjustierung ist es erforderlich, dass alle relevanten Confounder und Effektmodifikatoren im statistischen Modell ber\u00fccksichtigt werden. Die Propensity-Score-Methode kann f\u00fcr solche bekannten und tats\u00e4chlich gemessene St\u00f6rgr\u00f6\u00dfen in nicht randomisierten Vergleichen adjustieren. Eine relevante Unsicherheit ergibt sich jedoch in Bezug auf potenziell vorhandene, aber unbekannte St\u00f6rgr\u00f6\u00dfen, die nur durch Randomisierung gleichm\u00e4\u00dfig auf die Behandlungsarme verteilt werden k\u00f6nnen. <\/p>\n
Die Unsicherheiten, die mit nicht randomisierten Daten assoziiert sind, erfordern einen ausreichend gro\u00dfen Behandlungseffekt, von dem angenommen werden kann, dass er nicht allein durch Verzerrungen aufgrund unbekannter St\u00f6rgr\u00f6\u00dfen hervorgerufen wird. Um dies zu \u00fcberpr\u00fcfen, kann ein statistischer Test gegen eine \u201everschobene Nullhypothese\u201c (Hypothesenshift) durchgef\u00fchrt werden, bei der die statistische Signifikanz des Behandlungseffekts anhand eines Schwellenwerts gepr\u00fcft wird, der von der urspr\u00fcnglichen Nullhypothese (\u201ekein Effekt\u201c) abweicht. <\/p>\n
Insgesamt zeigt sich bez\u00fcglich der Methodik der Vergleiche und der Beschreibung der Unsicherheiten beispielsweise in der Anwendung von MAIC und Propensity Scores, eine wesentliche \u00dcbereinstimmung zwischen den EU-uidelines zur Evidenzsynthese und den IQWiG-Methoden.<\/p>\n
Im Rahmen einer europ\u00e4ischen Bewertung mit denkbar zahlreichen PICOs, zu denen aber nicht immer Evidenz aus direkt vergleichenden Studien vorhanden sein wird, sowie auf Grundlage unterschiedlicher Bed\u00fcrfnisse der Mitgliedstaaten, f\u00fcr die der JCA-Report nutzbar sein muss, ist davon auszugehen, dass vermehrt indirekte Vergleiche vorgelegt und bewertet werden. Im JCA-Report soll die Aussagekraft der vom Hersteller vorgelegten Daten bez\u00fcglich des Behandlungseffekts beschrieben werden. <\/p>\n
Dabei sollen St\u00e4rken und Schw\u00e4chen der Daten dargestellt werden. Dies bildet schlie\u00dflich die Grundlage f\u00fcr die Entscheidungen der Mitgliedstaaten \u00fcber Erstattung und Preisfindung auf nationaler Ebene. Die Mitgliedstaaten entscheiden auf nationaler Ebene, welche Unsicherheiten sie in ihrem jeweiligen Entscheidungskontext akzeptieren und welche nicht.<\/p>\n
Endpunkte<\/p>\n
Endpunkte haben eine zentrale Bedeutung f\u00fcr die Bewertung von neuen Gesundheitstechnologien. Im europ\u00e4ischen Nutzenbewertungsverfahren werden Endpunkte im Scoping-Prozess im Rahmen der Festlegung und R\u00fcckmeldung der nationalen PICOs von den Mitgliedstaaten definiert. Im JCA-Report werden die Ergebnisse in Bezug auf die geforderten Endpunkte sowie potenzielle Ergebnisunsicherheiten dargestellt (siehe Abb. 1). Die Outcome-Guidance3 unterst\u00fctzt nun zum einen die Mitgliedstaaten bei der Definition von relevanten Endpunkten w\u00e4hrend des Scoping-Prozesses, und zum anderen die Assessoren bei der Berichterstattung der Endpunkte im JCA-Report.<\/p>\n
Ein zentraler Unterschied zwischen dem AMNOG-Verfahren und dem EU-HTA Verfahren ergibt sich daraus, dass gem\u00e4\u00df AM-NutzenV7 und IQWiG-Methodenpapier6 der therapeutische Nutzen auf der Grundlage von patientenrelevanten Endpunkten, insbesondere Morbidit\u00e4t, Mortalit\u00e4t und Lebensqualit\u00e4t, bewertet wird. Dies beinhaltet beispielsweise ganz konkret die Verbesserung des Gesundheitszustands oder der Lebensqualit\u00e4t von Patientinnen und Patienten, die Verk\u00fcrzung der Krankheitsdauer, die Verl\u00e4ngerung des \u00dcberlebens oder Verringerung von Nebenwirkungen.<\/p>\n
Im Rahmen des AMNOG-Verfahrens legt der Hersteller in Modul 4 des Dossiers5 die Ergebnisse zu allen patientenrelevanten Endpunkten vor und begr\u00fcndet, warum der Endpunkt als patientenrelevant eingestuft wurde. Die Patientenrelevanz der Endpunkte wird vom IQWiG eingesch\u00e4tzt. Das Ausma\u00df des Zusatznutzens der Intervention wird dann auf der Ebene jedes patientenrelevanten Endpunkts sowie in der Gesamtschau beurteilt. Im JCA-Report hingegen erfolgt eine Darstellung der Ergebnisse all derer Endpunkte, die von den Mitgliedstaaten \u00fcber die nationalen PICOs gefordert wurden und im Assessment Scope abgebildet sind. <\/p>\n
Eine Auswahl von Endpunkten, beispielsweise in Abh\u00e4ngigkeit von der Patientenrelevanz, erfolgt auf EU-Ebene nicht. Die HTA-Verordnung weist explizit darauf hin, dass die Bewertung keine Rangfolge von Endpunkten enthalten soll. Die Einsch\u00e4tzung \u00fcber die Relevanz eines Endpunkts und die Ber\u00fccksichtigung der entsprechenden Ergebnisse im nationalen Entscheidungsprozess obliegt den Mitgliedstaaten.<\/p>\n
In der HTA-Verordnung1 bzw. in der Outcome-Guidance3 werden Endpunkte als \u201egesundheitsbezogen\u201c bzw. als \u201epatientenzentriert\u201c beschrieben. Patientenzentrierte Endpunkte umfassen Endpunkte zur Mortalit\u00e4t, Morbidit\u00e4t und Endpunkte, die im Zusammenhang mit den Gef\u00fchlen, \u00dcberzeugungen, Pr\u00e4ferenzen, Bed\u00fcrfnissen und Funktionen der Patientinnen und Patienten stehen (z.\u00a0B. die F\u00e4higkeit, an Aktivit\u00e4ten des t\u00e4glichen Lebens teilzunehmen). <\/p>\n
Idealerweise sollten bei der Entscheidung dar\u00fcber, was ein patientenzentrierter Endpunkt f\u00fcr ein PICO darstellt, Patientinnen und Patienten eingebunden werden, die von der Krankheit selbst betroffen sind bzw. Betroffene mit Kenntnissen dar\u00fcber (z.\u00a0B. Patientenvertreterinnen \/ Patientenvertreter), sowie in dem Krankheitsbereich erfahrene klinische Experten. Dies ist sowohl im AMNOG-Verfahren als auch im EU-HTA-Verfahren sichergestellt, da an verschiedenen Stellen in den jeweiligen Verfahren eine Einbindung von solchen externen Experten stattfindet bzw. vorgesehen ist.<\/p>\n
Ein weiteres Thema, das die Outcome-Guidance aufgreift und das Gegenstand intensiver Diskussionen seit einigen Jahren ist, betrifft Surrogatendpunkte. Ein Surrogat wird als Ersatz-Endpunkt f\u00fcr das eigentlich interessierende patientenzentrierte bzw. patientenrelevante Ereignis angesehen und wird in Studien oftmals eingesetzt, wenn das patientenrelevante Ereignis erst mit zeitlicher Verz\u00f6gerung auftritt (z.\u00a0B. progressionsfreies \u00dcberleben als Surrogat f\u00fcr das Gesamt\u00fcberleben). Die Aussagekraft von Surrogatendpunkten ist jedoch oftmals reduziert.<\/p>\n
Sowohl im IQWiG-Methodenpapier6 als auch in der Outcome-Guidance3 wird daher eine Validierung durch geeignete statistische Methoden gefordert. In der Outcome-Guidance werden korrelationsbasierte Verfahren zur Surrogatvalidierung beschrieben, bei denen die St\u00e4rke der Assoziation zwischen dem Surrogat und dem interessierenden Endpunkt (Korrelationsma\u00df auf Patientenebene) als auch zwischen den Behandlungseffekten auf das Surrogat und den interessierenden Endpunkt (Korrelationsma\u00df auf Studienebene) nachgewiesen werden sollen, Letzteres auf Basis von Metaanalysen von mehreren RCTs.<\/p>\n
Dar\u00fcber hinaus beschreibt die Guidance auf Basis vorhandener Literatur10 einen Schwellenwert von mindestens 0,85 f\u00fcr das Korrelationsma\u00df als hoch, welches somit als Kriterium f\u00fcr die Surrogatvalidierung herangezogen werden kann. Auch das IQWiG beschreibt in seinem Methodenpapier prim\u00e4r korrelationsbasierte Verfahren zur Surrogatvalidierung, idealerweise basierend auf einer Metaanalyse mehrerer RCTs.<\/p>\n
Alternativ wird auch die Anwendung des Konzepts eines Surrogate-Threshold-Effekts (STE) aufgef\u00fchrt, bei denen die Gr\u00f6\u00dfe des Effekts auf das Surrogat in den Studien zur Nutzenbewertung dem STE gegen\u00fcbergestellt wird. Aufgrund der erh\u00f6hten Unsicherheiten bei der Verwendung von Surrogatendpunkten innerhalb eines Bewertungsverfahrens betont die Outcome-Guidance, dass bevorzugt patientenzentrierte Endpunkte (z.\u00a0B. Mortalit\u00e4t, Morbidit\u00e4t, Lebensqualit\u00e4t) von den Mitgliedstaaten im Rahmen des Scoping-Prozesses gefordert werden sollten. Validierte Surrogatendpunkte k\u00f6nnen erg\u00e4nzend zu patientenzentrierten Endpunkten gefordert werden, falls dies von einem Mitgliedstaat als relevant erachtet wird.<\/p>\n
Nur wenn unbedingt notwendig, sollte ein Mitgliedstaat einen validierten Surrogatendpunkt ersetzend f\u00fcr einen patientenzentrierten Endpunkt fordern. Falls der Hersteller einen Surrogatendpunkt inklusive dessen Nachweis zur Validierung im europ\u00e4ischen Dossier vorlegt, wird die Validierung des Surrogats von den Assessoren gepr\u00fcft und im JCA-Report adressiert. Dies umfasst eine Beschreibung der St\u00e4rke der Assoziation zwischen Surrogat und patientenzentriertem Endpunkt sowie zwischen dem Behandlungseffekt auf das Surrogat und patientenzentriertem Endpunkt, eine Beschreibung des Evidenzlevels sowie von Unsicherheiten und Limitationen bez\u00fcglich Verwendung dieses Surrogats. <\/p>\n
Die finale Bewertung der Validit\u00e4t eines Surrogats und Entscheidung \u00fcber die Ber\u00fccksichtigung eines solchen Endpunkts im nationalen Bewertungsverfahren obliegt den Mitgliedstaaten.<\/p>\n
Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualit\u00e4t sowie andere patientenberichtete Endpunkte werden h\u00e4ufig mithilfe von validierten Frageb\u00f6gen und darin enthaltenen Skalen erfasst. Von Interesse ist dabei die Bewertung der Relevanz der beobachteten Wirkungen durch das zu untersuchende Arzneimittel, also ob der Unterschied zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe einer Studie f\u00fcr Patientinnen und Patienten sp\u00fcrbar ist. Gem\u00e4\u00df IQWiG-Methodenpapier6 kann die Relevanzbewertung grunds\u00e4tzlich auf Basis von Mittelwertdifferenzen und Responderanalysen erfolgen.<\/p>\n
Als plausibler Schwellenwert f\u00fcr eine sp\u00fcrbare Ver\u00e4nderung wird dabei ein Responsekriterium von mindestens 15 Prozent der Skalenspannweite (wenn pr\u00e4spezifiziert) oder genau 15 Prozent der Skalenspannweite (falls post hoc festgelegt) herangezogen. Falls keine Responderanalysen vorliegen oder diese nicht geeignet sind, k\u00f6nnen Analysen der kontinuierlichen Daten herangezogen werden mit standardisierter Mittelwertdifferenz (SMD, in Form von Hedges\u2018 g) und einer Irrelevanzschwelle von 0,2 f\u00fcr die Relevanzbewertung.<\/p>\n
Auf europ\u00e4ischer Ebene sollten stets Analysen kontinuierlicher Daten dargestellt werden (z.\u00a0B. Ver\u00e4nderung der Werte im Laufe der Zeit).3 Diese k\u00f6nnen allerdings durch Analysen auf der kategoriellen Skala, d.\u00a0h. unter Verwendung einer Responder-Definition, erg\u00e4nzt werden. Aus dem JCA-Report soll dabei au\u00dferdem hervorgehen, welche der beiden Effektma\u00dfe als prim\u00e4re Analyse im Studienprotokoll pr\u00e4definiert waren. Weiterhin sollte im Falle der Vorlage von Responderanalysen durch den Hersteller die Methodik und Rationale f\u00fcr die Definition des Responsekriteriums dargestellt werden.<\/p>\n
Anders als im IQWiG-Methodenpapier wird in der Outcome-Guidance derzeit kein konkreter Wert zur Festlegung eines Responsekriteriums erw\u00e4hnt. Vielmehr werden unterschiedliche Methoden zur Sch\u00e4tzung der minimal (clinically) important difference (MID, MICD) beschrieben (ankerbasierte oder verteilungsbasierte Verfahren), welches als Kriterium f\u00fcr eine bedeutsame Ver\u00e4nderung beim Patienten und somit als Responsekriterium herangezogen werden kann. Die Ber\u00fccksichtigung der Ergebnisse nach kontinuierlicher Skala und \/ oder auf Basis einer Responder-Definition obliegt den einzelnen Mitgliedstaaten im Rahmen des nationalen Entscheidungsprozesses.<\/p>\n
Umgang mit Datenschnitten<\/p>\n
Das Thema Datenschnitte wird von zwei verschiedenen EU-Guidances aufgegriffen, der Reporting-Guidance11 und der Dossier Template Guidance.4 Grunds\u00e4tzlich sind bei Vorliegen von mehreren Datenschnitten die Ergebnisse zum letzten pr\u00e4spezifizierten Datenschnitt im EU-Dossier vom Hersteller vorzulegen und im JCA-Report von den Assessoren darzustellen, und zwar jeweils f\u00fcr alle Endpunkte. In solchen F\u00e4llen, in denen die Datenqualit\u00e4t des letzten pr\u00e4spezifizierten Datenschnitts beispielsweise aufgrund von einem hohen Anteil an fehlenden Werten nicht ausreichend ist, k\u00f6nnen auch die Ergebnisse von fr\u00fcheren Datenschnitten berichtet werden. <\/p>\n
Um die Bed\u00fcrfnisse aller Mitgliedstaaten an notwendige Datenschnitte zu erf\u00fcllen, werden dar\u00fcber hinaus noch zwei zus\u00e4tzliche Anforderungen formuliert. F\u00fcr Multiplizit\u00e4t-kontrollierte Endpunkte, h\u00e4ufig der prim\u00e4re Endpunkt einer Studie, sollten zus\u00e4tzlich zum letzten pr\u00e4spezifizierten Datenschnitt die Ergebnisse des Datenschnitts berichtet werden, zu dem die Nullhypothese verworfen wurde. <\/p>\n
F\u00fcr Mitgliedstaaten, in denen die nationale Bewertung erst mehrere Jahre nach der europ\u00e4ischen Nutzenbewertung erfolgt, ist insbesondere der letzte verf\u00fcgbare Datenschnitt f\u00fcr den Endpunkt Gesamt\u00fcberleben relevant. Die Ergebnisse zum Gesamt\u00fcberleben f\u00fcr diesen Datenschnitt sind demnach ebenfalls im EU-Dossier vorzulegen und im JCA-Report darzustellen.<\/p>\n
Im Dossier f\u00fcr das AMNOG-Verfahren muss der Hersteller angeben, welche Datenschnitte durchgef\u00fchrt wurden, ob diese a priori geplant waren, und ob ggf. noch weitere Datenschnitte geplant sind.5 Regelhaft sind hier analog dem EU-HTA Verfahren grunds\u00e4tzlich die Ergebnisse des letzten pr\u00e4spezifizierten Datenschnitts relevant, eventuell auch von der EMA geforderte Datenschnitte.<\/p>\n
Fazit<\/p>\n
\n Die Guidances f\u00fcr EU-HTA enthalten umfassende Informationen zum Scoping-Prozess, zur Evidenzsynthese, zu Endpunkten und geben detaillierte analytische Empfehlungen f\u00fcr Hersteller und Assessoren.<\/p>\n
\n Zwischen den methodischen Guidances f\u00fcr EU-HTA und der IQWiG-Methodik gibt es wesentliche \u00dcbereinstimmungen (z.\u00a0B. systematische Evidenzsuche, qualitativ hochwertige RCTs als Goldstandard, Unsicherheiten bez\u00fcglich nicht randomisierter Vergleiche und Surrogatendpunkte).<\/p>\n
\n Im JCA-Report wird vorhandene Evidenz unterschiedlicher Qualit\u00e4t dargestellt inkl. deren Unsicherheiten. Die Entscheidung \u00fcber die Ber\u00fccksichtigung der Evidenz z.\u00a0B. bei Erstattungsentscheidung oder Preisverhandlung wird von den Mitgliedstaaten auf nationaler Ebene getroffen.<\/p>\n
![\"IQWiG-Methoden-Papier](\"\/Bilder\/Bild-234765.jpg\" "\\"IQWiG-Methoden-Papier")
<\/p>\n
\n\t\t\t\t\t\t\u00a9 Privat<\/p>\n
Dr. Barbara Spix,<\/b> seit 2022 wissenschaftliche Mitarbeiterin im Ressort Arzneimittelbewertung im IQWiG. Sie ist beteiligt an den ersten europ\u00e4ischen Nutzenbewertungen. Nach dem Studium der Pharmazie an der HHU D\u00fcsseldorf und Approbation zur Apothekerin, schloss sie 2022 Ihre Promotion im Fachbereich Pharmakologie und Toxikologie an der LMU M\u00fcnchen ab.<\/p>\n
![\"IQWiG-Methoden-Papier](\"\/Bilder\/Bild-234766.jpg\" "\\"IQWiG-Methoden-Papier")
<\/p>\n
\n\t\t\t\t\t\t\u00a9 IQWiG<\/p>\n
Dr. Daniela Preukschat,<\/b> seit 2021 Bereichsleiterin im Ressort Arzneimittelbewertung (Bereich chronische Erkrankungen) im IQWiG. Nach dem Studium der Biologie sowie der Sportwissenschaften promovierte sie 2013 am Institut f\u00fcr Genetik der Universit\u00e4t zu K\u00f6ln. Anschlie\u00dfend arbeitete sie zun\u00e4chst im Bereich Evidenzbasierte Medizin des MDS (Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen e.V., Essen) und kam 2016 zum IQWiG.<\/p>\n
Literatur<\/p>\n
\n 1 European Parliament, Council of the European Union (2021) Regulation (EU) 2021\/2282 of the European Parliament and of the Council of 15 December 2021 on health technology assessment and amending Directive 2011\/24\/EU (Text with EEA relevance). https:\/\/go.sn.pub\/stkv8c. Accessed 01.04.2025.<\/p>\n
\n 2 Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (2024) Guidance on the scoping process. https:\/\/go.sn.pub\/hvc3st. Accessed 31.03.2025.<\/p>\n
\n 3 Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (2024) Guidance on outcomes for joint clinical assessments. https:\/\/go.sn.pub\/1pvyzz. Accessed 01.04.2025.<\/p>\n
\n 4 Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (2024) Guidance on filling in the joint clinical assessment (JCA) dossier template \u2013 Medicinal products. https:\/\/go.sn.pub\/gwser4. Accessed 08.04.2025.<\/p>\n
\n 5Gemeinsamer Bundesausschuss Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses; Anlage II zum 5. Kapitel \u2013 Format und Gliederung des Dossiers, einzureichende Unterlagen, Vorgaben f\u00fcr technische Standards. https:\/\/go.sn.pub\/oa6g17. Accessed 09.04.2025.<\/p>\n
\n 6 Institut f\u00fcr Qualit\u00e4t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (2023) Allgemeine Methoden; Version 7.0. https:\/\/go.sn.pub\/mkwigq. Accessed 09.04.2025.<\/p>\n
\n 7 Bundesministerium f\u00fcr Gesundheit (2023) Verordnung \u00fcber die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach \u00a7 35a Absatz 1 SGB V f\u00fcr Erstattungsvereinbarungen nach \u00a7 130b SGB V (Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung – AM-NutzenV). https:\/\/go.sn.pub\/f5cp5w. Accessed 08.04.2025.<\/p>\n
\n 8 Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (2024) Methodological Guideline for Quantitative Evidence Synthesis: Direct and Indirect Comparisons. https:\/\/go.sn.pub\/a8rm55. Accessed 04.04.2025.<\/p>\n
\n 9 Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (2024) Practical Guideline for Quantitative Evidence Synthesis: Direct and Indirect Comparisons. https:\/\/go.sn.pub\/ev3abu. Accessed 08.04.2025.<\/p>\n
\n 10 Prasad V, Kim C, Burotto M (2015) The Strength of Association Between Surrogate End Points and Survival in Oncology: A Systematic Review of Trial-Level Meta-analyses. JAMA Intern Med 175(8):1389-1398. doi:10.1001\/jamainternmed.2015.2829.<\/p>\n
\n 11 Member State Coordination Group on Health Technology Assessment (2024) Guidance on reporting requirements for multiplicity issues and subgroup, sensitivity and post hoc analyses in joint clinical assessments. https:\/\/go.sn.pub\/b6izbi. Accessed 01.04.2025.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Der europ\u00e4ische Gesetzgeber hat 2021 mit einer Verordnung die Einf\u00fchrung einer gemeinsamen Nutzenbewertung von Gesundheitstechnologien (Health Technology Assessment,…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":381150,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[3933],"tags":[331,332,548,663,158,3934,3935,13,14,15,12],"class_list":{"0":"post-381149","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-eu","8":"tag-aktuelle-nachrichten","9":"tag-aktuelle-news","10":"tag-eu","11":"tag-europa","12":"tag-europaeische-union","13":"tag-europe","14":"tag-european-union","15":"tag-headlines","16":"tag-nachrichten","17":"tag-news","18":"tag-schlagzeilen"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@de\/115110178049510225","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381149","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=381149"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/381149\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/381150"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=381149"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=381149"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=381149"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}