![\"Die](\"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-content\/uploads\/2025\/04\/pm_04_ALS_c_Dr_Jan_Keiten-Schmitz_650x450px.jpg\")
Die fluoreszenzmikroskopischen Aufnahmen zeigen Kerne kultivierter menschlicher Zellen: Links ist das Protein TDP 43 (gr\u00fcn) sichtbar verteilt im Zellkern gemeinsam mit Kernk\u00f6rperchen (rot), die als Reparaturwerkst\u00e4tten fungieren. Ist durch Stress oder Mutationen gesch\u00e4digtes TDP-43 mit SUMO-Proteinen gekoppelt (rechtes Bild), wird es zu den Kernk\u00f6rperchen transportiert (Pfeile) und so vor Verklumpung gesch\u00fctzt (Aufnahme: Dr. Jan Keiten-Schmitz).<\/p>\n
Amyotrophe Lateralsklerose ist mit 2500 Neuerkrankungen pro Jahr eine verh\u00e4ltnism\u00e4\u00dfig seltene, aber sehr schwere Erkrankung des Nervensystems. Eine Heilung ist bisher nicht m\u00f6glich. Durch ALS werden langsam die motorischen Nervenzellen in Gehirn und R\u00fcckenmark zerst\u00f6rt, die die Muskeln steuern. Die Folge ist eine fortschreitende Muskell\u00e4hmung, sodass viele Patient*innen auf einen Rollstuhl angewiesen sind. Im sp\u00e4teren Verlauf f\u00e4llt es ihnen schwer, zu sprechen und zu schlucken, schlie\u00dflich ist auch die Atemmuskulatur betroffen.<\/p>\n
In den motorischen Nervenzellen treten bei ALS schwer l\u00f6sliche Proteinverklumpungen auf. Solche Aggregate bestehen unter anderem aus dem Protein TDP 43, das im RNA-Stoffwechsel der Zelle verschiedene wichtige Funktionen erf\u00fcllt. W\u00e4hrend TDP 43 in gesunden Zellen haupts\u00e4chlich in gel\u00f6ster Form im Zellkern zu finden ist, bildet es bei ALS-Patient*innen schwer l\u00f6sliche Aggregate, die sich vorwiegend au\u00dferhalb des Zellkerns ansammeln. Diese f\u00fchren dazu, dass TDP 43 seine Funktionen nicht mehr erf\u00fcllen kann und es letztlich zum Absterben der motorischen Nervenzellen kommt.<\/p>\n
Im Rahmen des vom Bundesforschungsministerium (BMBF) gef\u00f6rderten Zukunftsclusters PROXIDRUGS haben Forschende der Universit\u00e4ten Frankfurt, Mainz und Kiel jetzt einen Weg gefunden, wie \u2013 in kultivierten Zellen \u2013 die Bildung der sch\u00e4dlichen TDP 43-Aggregate verhindert werden kann. Dazu setzten die Wissenschaftler*innen um Kristina Wagner, Dr. Jan Keiten-Schmitz und Prof. Stefan M\u00fcller vom Institut f\u00fcr Biochemie II der Goethe-Universit\u00e4t die Zellen unter Stress, etwa durch eine erh\u00f6hte Temperatur oder eine chemische Substanz. Dadurch gelangte eine gewisse Menge an TDP 43 aus dem Zellkern in den Zellinnenraum und sammelte sich dort in sogenannten Stressgranula.<\/p>\n
\u201eDie Bildung solcher Stressgranula ist ein normaler Vorgang und dient der Zelle als eine Art tempor\u00e4rer Schutzraum f\u00fcr wichtige Proteine, damit diese der Zelle nach Abklingen des Stresses direkt wieder zur Verf\u00fcgung stehen\u201c, erkl\u00e4rt Keiten-Schmitz. \u201eWenn TDP 43 mutiert ist wie in den Zellen vieler ALS-Patient*innen, l\u00f6sen sich die Stressgranula jedoch nicht auf, verfestigen sich immer weiter und sch\u00e4digen schlie\u00dflich die Nervenzellen.\u201c<\/p>\n
Den Wissenschaftler*innen gelang es zu verhindern, dass TDP 43 bei Stress aus dem Zellkern austritt, indem sie es vom Pannendienst der Zelle abschleppen lie\u00dfen. Sie koppelten TDP 43 an ein Protein namens SUMO, das TDP 43 zur zellul\u00e4ren \u201cWerkstatt\u201c \u2013 sogenannten Kernk\u00f6rperchen \u2013 dirigierte. \u201eSo bleibt TDP 43 l\u00f6slich, und die Kernk\u00f6rperchen sorgen \u2013 wie eine Werkstatt \u2013 daf\u00fcr, dass sch\u00e4dliche Formen von TDP 43 korrigiert oder in einem zelleigenen Recycling-System abgebaut werden\u201c, sagt Kristina Wagner, eine Erstautorin der Studie. Unl\u00f6sliche Verklumpungen, die die Zelle krank machen, w\u00fcrden damit erst gar nicht entstehen k\u00f6nnen.<\/p>\n
Derzeit sind die Forschenden auf der Suche nach medizinischen Wirkstoffen, die SUMO und TDP 43 zusammenbringen \u2013 einige m\u00f6gliche Kandidaten haben sie bereits gefunden. Arbeitsgruppenleiter M\u00fcller erl\u00e4utert: \u201eUnsere Zellkulturexperimente haben gezeigt: Das Prinzip funktioniert, Zellen dabei zu helfen, krankheitsf\u00f6rdernde TDP-43-Proteine selber unsch\u00e4dlich zu machen. Auch wenn der Weg zu einem m\u00f6glichen Medikament gegen ALS noch sehr weit ist, lohnt es sich auf jeden Fall, diesen Ansatz weiterzuverfolgen. Denn TDP 43 Verklumpungen finden sich auch bei anderen neurodegenerativen Krankheiten, etwa bei der Frontotemporalen Demenz oder bei etwa der H\u00e4lfte aller Alzheimer-Patient*innen.\u201c<\/p>\n
Publikation:<\/strong>
Kristina Wagner, Jan Keiten-Schmitz, Bikash Adhikari, Upayan Patra, Koraljka Husnjak, Fran\u00e7ois McNicoll, Dorothee Dormann, Michaela M\u00fcller-McNicoll, Georg Tascher, Elmar Wolf and Stefan M\u00fcller: Induced proximity to PML protects TDP-43 from aggregation via SUMO\u2013ubiquitin networks. Nature Chemical Biology<\/a> (2025), 10.1038\/s41589-025-01886-4.<\/p>\n