Pseudomonas aeruginosa \u2013 einer der am h\u00e4ufigsten auftretenden Krankenhauskeime \u2013 verf\u00fcgt \u00fcber ausgefeilte Mechanismen, um den menschlichen K\u00f6rper effizient zu befallen und einer Bek\u00e4mpfung durch das Immunsystem oder Antibiotika zu entgehen. Mithilfe des Proteins LecA kann er an komplexe Zuckerstrukturen auf menschlichen Zellen andocken und diese anschlie\u00dfend infizieren. Gleichzeitig spielt das Zucker-bindende Lektin eine zentrale Rolle bei der Bildung von Gel-artigen Biofilmen, in denen der Erreger f\u00fcr Immunzellen und Antibiotika nur schwer zug\u00e4nglich und dadurch resistent ist. Gelingt es, etwa durch einen pharmazeutischen Wirkstoff, die Aktivit\u00e4t von LecA einzuschr\u00e4nken, verliert der Erreger seine krankmachenden Eigenschaften und kann leichter durch vorhandene Antibiotika abget\u00f6tet werden. Solche Wirkstoffe werden auch als Virulenzblocker bezeichnet und bieten den Vorteil, dass sie einen niedrigeren Selektionsdruck auf den Erreger aus\u00fcben, was die Ausbildung von Resistenzen deutlich verlangsamen, oder m\u00f6glicherweise sogar verhindern kann. Einen neuen Ansatzpunkt f\u00fcr die Entwicklung solcher Virulenzblocker hat nun ein Team um HIPS-Gruppenleiter Alexander Titz im bereits zugelassenen Parkinson-Wirkstoff Tolcapon identifiziert. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums f\u00fcr Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universit\u00e4t des Saarlandes.<\/p>\n
Ausgangspunkt der Arbeit war die Beobachtung, dass bestimmte Catechol-Verbindungen schwach an LecA binden k\u00f6nnen. Insbesondere Tolcapon, ein bereits seit Jahren zur Behandlung von Morbus Parkinson zugelassener COMT-Hemmer, war dazu in der Lage, die Aktivit\u00e4t von LecA zu blockieren. \u201eCatechole sind daf\u00fcr bekannt, dass sie in zahlreichen Tests ein vermeintlich positives Ergebnis liefern. Das liegt oftmals allerdings nur an unspezifischen Wechselwirkungen, die f\u00fcr die Entwicklung von Wirkstoffen nicht nutzbar sind\u201c, sagt Titz, Leiter der Gruppe \u201cChemische Biologie der Kohlenhydrate\u201d und Inhaber der vom Deutschen Zentrum f\u00fcr Infektionsforschung (DZIF) gef\u00f6rderten Professur f\u00fcr Organische und Pharmazeutische Chemie an der Universit\u00e4t des Saarlandes. \u201eIm Rahmen umfangreicher Tests konnten wir allerdings feststellen, dass Tolcapon \u00fcber einen klar definierten Bindungsmodus mit LecA interagiert. Das war f\u00fcr uns der Startschuss, hier genauer hinzuschauen.\u201c<\/p>\n
Durch Analysen der Kristallstruktur von LecA zusammen mit Tolcapon konnte das Team in Zusammenarbeit mit dem CERMAV (Grenoble, Frankreich) zeigen, dass der Parkinson-Wirkstoff an derselben Stelle des Proteins bindet wie nat\u00fcrliche Zuckerstrukturen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen pr\u00fcfte das Team \u00fcber 3200 Substanzen aus einer Wirkstoffbibliothek des Pharmaunternehmens Roche auf ihre F\u00e4higkeit, LecA zu binden. Dabei identifizierten die Forschenden mehrere Derivate, die LecA deutlich st\u00e4rker hemmen als Tolcapon. Einige davon sind sogar \u00e4hnlich effektiv wie klassische Zuckerliganden, die bislang der Goldstandard in der LecA-Forschung sind. In zuk\u00fcnftigen Studien sollen die vielversprechendsten Kandidaten f\u00fcr eine Verwendung als Virulenzblocker gegen Infektionen mit P. aeruginosa\u00a0optimiert werden. Da die im durchgef\u00fchrten Screening identifizierten Molek\u00fcle bislang nicht f\u00fcr eine solche Anwendung in Betracht gezogen wurden, sehen die Forschenden gro\u00dfes Potenzial f\u00fcr weitere Verbesserungen.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Pseudomonas aeruginosa \u2013 einer der am h\u00e4ufigsten auftretenden Krankenhauskeime \u2013 verf\u00fcgt \u00fcber ausgefeilte Mechanismen, um den menschlichen K\u00f6rper…\n","protected":false},"author":2,"featured_media":603198,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[137],"tags":[143844,143847,29,108552,30,141,232,143848,94955,143849,143852,27281,143845,143843,143850,143846,143851,109304],"class_list":{"0":"post-603197","1":"post","2":"type-post","3":"status-publish","4":"format-standard","5":"has-post-thumbnail","7":"category-gesundheit","8":"tag-anti-infektiva","9":"tag-biofilme","10":"tag-deutschland","11":"tag-erreger","12":"tag-germany","13":"tag-gesundheit","14":"tag-health","15":"tag-helmholtz-institut-fuer-pharmazeutische-forschung-saarland","16":"tag-helmholtz-zentrum-fuer-infektionsforschung","17":"tag-hips","18":"tag-hzi","19":"tag-infektionen","20":"tag-krankenhauskeim-pseudomonas-aeruginosa","21":"tag-parkinson-medikament","22":"tag-parkinson-wirkstoff-tolcapon","23":"tag-protein-leca","24":"tag-pseudomonas-infektionen","25":"tag-wirkstoffe"},"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@de\/115615110507727119","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/603197","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=603197"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/603197\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/603198"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=603197"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=603197"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=603197"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}