\n\t\t\tWenn die zellul\u00e4re M\u00fcllabfuhr streikt, kann dies fatale Konsequenzen haben. Ein Forschungsteam der Universit\u00e4t W\u00fcrzburg hat jetzt einen zentralen Akteur dieser Aufr\u00e4um-Trupps identifiziert.\n\t\t<\/p>\n
Ein spezielles Enzym \u2013 die sogenannte Ubiquitin-selektive Unfoldase p97\/VCP \u2013 ist einer der Hauptakteure, wenn Zellen fehlgebildete oder \u00fcbersch\u00fcssige Proteine aus ihrem Inneren entfernen. Das ist das zentrale Ergebnisse einer neuen Studie, deren Ergebnisse jetzt in der Fachzeitschrift Nature Communications ver\u00f6ffentlicht wurden.<\/p>\n
Die neuen Erkenntnisse bilden die Grundlage f\u00fcr ein besseres Verst\u00e4ndnis zahlreicher krankhafter Vorg\u00e4nge. Sie zeigen deutlich, dass eine Blockade dieses Enzyms dazu f\u00fchrt, dass sich Proteine falsch falten und Aggregate bilden, die bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington eine Rolle spielen k\u00f6nnten.<\/p>\n
Verantwortlich f\u00fcr diese Studie ist ein Team um den Biochemiker Alexander Buchberger, Professor am Biozentrum der Julius-Maximilians-Universit\u00e4t W\u00fcrzburg (JMU). Mit daran beteiligt waren Bettina Warscheid, ebenfalls Professorin am Biozentrum der JMU, und J. Wade Harper von der Harvard Medical School in Boston. Durchgef\u00fchrt wurde die Studie im Rahmen des Graduiertenkollegs 2243 \u201eUnderstanding Ubiquitylation: From Molecular Mechanisms to Disease“.<\/p>\n
Komplizierte Systeme zur Kontrolle der Proteinqualit\u00e4t<\/p>\n
Tats\u00e4chlich sind die Zellen der meisten Lebewesen, und somit auch die von Menschen, im Prinzip winzig kleine Proteinfabriken. Permanent werden in ihrem Inneren neue Proteine hergestellt, zusammengesetzt, an andere Orte transportiert, wieder abgebaut. Dabei ist es von gro\u00dfer Bedeutung, dass diese Prozesse gut ausbalanciert ablaufen, denn schon kleine Ver\u00e4nderungen k\u00f6nnen schwere Erkrankungen zur Folge haben.<\/p>\n
\u201eDamit dies nicht passiert, haben Zellen komplizierte Systeme zur Kontrolle der Proteinqualit\u00e4t entwickelt\u201c, erkl\u00e4rt Alexander Buchberger. Beispielsweise k\u00f6nnen sie Proteine, die zum Verklumpen neigen, in einer Art K\u00e4fig, dem so genannten Aggresom, auffangen und isolieren. Anschlie\u00dfend zerlegen sie diese Beh\u00e4lter samt Inhalt in mehrere Teile und bauen diese \u00fcber verschiedene Wege ab \u2013 ein Vorgang, der in der Wissenschaftssprache Aggrephagie genannt wird.<\/p>\n
\u201eW\u00e4hrend die Bildung von Aggresomen sehr detailliert untersucht wurde, sind ihr Proteingehalt und ihre Abbauwege bislang nur unzureichend charakterisiert gewesen\u201c, sagt der Biochemiker. Mit der jetzt ver\u00f6ffentlichten Studie \u00e4ndert sich das. Buchberger und sein Team konnten nachweisen, dass das Zerlegen von Aggresomen mehrere Beteiligte erfordert. Als der bedeutendste darunter erwies sich die Ubiquitin-selektive Unfoldase p97\/VCP.<\/p>\n
In den Experimenten zeigte sich unter anderem, dass Aggresome nicht mehr zerfallen und vernichtet werden, wenn die Forscherinnen und Forscher zuvor p97\/VCP blockiert hatten. \u201eDas deutet darauf hin, dass die kritische Funktion von p97\/VCP bei der Beseitigung von Aggresomen deren Zerlegung in kleinere Bestandteile ist\u201c, so das Fazit der Gruppe.<\/p>\n
Potenzieller Ausl\u00f6ser zahlreicher Krankheiten<\/p>\n
Die Ergebnisse sind in mehrfacher Hinsicht biomedizinisch relevant: Zum einen verursachen Mutationen in dem Enzym p97\/VCP neuro-muskul\u00e4r degenerative Erkrankungen, wie beispielsweise bestimmte Formen von Demenz und ALS \u2013 die Amyotrophe Lateralsklerose. Zum anderen k\u00f6nnte auch Morbus Parkinson die Folge gest\u00f6rter Abbauprozesse im Zellinneren sein.<\/p>\n
Kennzeichen von Parkinson sind unter anderem sogenannte Lewy-K\u00f6rper. Dabei handelt es sich um rundliche Einschl\u00fcsse im Inneren von Nervenzellen, die sch\u00e4dliche Eiwei\u00dfablagerungen enthalten, die den Stoffwechsel der Nervenzellen im Gehirn st\u00f6ren. Auch bei ihnen k\u00f6nnte es sich um entartete Aggresomen handeln, die von der Zelle nicht mehr abgebaut werden.<\/p>\n
Dementsprechend lautet das Fazit des Forschungsteams: \u201eUnsere Befunde deuten darauf hin, dass Mutationen im Enzym p97\/VCP den Abbau von Aggresomen st\u00f6ren. Dies k\u00f6nnte zur Entstehung von Lewy-K\u00f6rperchen und der Entwicklung neuro-muskul\u00e4r degenerativer Erkrankungen beitragen.\u201c<\/p>\n
Originalpublikation<\/p>\n
p97\/VCP is required for piecemeal autophagy of aggresomes. Maria K\u00f6rner, Paul M\u00fcller, Hirak Das, Felix Kraus, Timo Pfeuffer, Sven Spielhaupter, Silke Oeljeklaus, Christina Sch\u00fclein-V\u00f6lk, J. Wade Harper, Bettina Warscheid and Alexander Buchberger. Nature Communications. https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41467-025-59556-x<\/a> <\/p>\n Kontakt<\/p>\n