Actualmente, se acepta mayoritariamente que el comportamiento del cáncer está regulado tanto por factores intrínsecos como por el microambiente tumoral (EMT), que se ha convertido en un factor clave en el desarrollo de esta patología y de la resistencia a los fármacos. Al respecto, existen pruebas sustanciales que indican que las …
Actualmente, se acepta mayoritariamente que el comportamiento del cáncer está regulado tanto por factores intrínsecos como por el microambiente tumoral (EMT), que se ha convertido en un factor clave en el desarrollo de esta patología y de la resistencia a los fármacos. Al respecto, existen pruebas sustanciales que indican que las diversas poblaciones celulares dentro de los tumores crean un entorno propicio para la supervivencia, el crecimiento y la metástasis de las células cancerosas.
El EMT constituye un nicho complejo y dinámico formado por diversos componentes celulares y moleculares que se comunican e interactúan con las células cancerosas. A través de este tipo de acciones y la conexión con las células cancerosas, el EMT proporciona un entorno protector y nutritivo para las células malignas.
Por su parte, los fibroblastos representan un desafío en este terreno, sobre todo, los asociados al cáncer (CAF) se han convertido en uno de los principales contribuyentes a la configuración del EMT. Originarios del mesodermo, durante el desarrollo embrionario comparten este linaje mesenquimal con adipocitos y células óseas, incluidos osteoblastos y condrocitos. Sin embargo, las pocas proteínas que pueden inferir que una célula es un fibroblasto no son exclusivas de los fibroblastos solos ni están presentes uniformemente en todos los subtipos de estos.
Al respecto, los fibroblastos asociados al cáncer, actores cruciales pero enigmáticos en los tumores, presentan efectos «paradójicos» en la inmunoterapia, según una nueva revisión publicada en ‘Clinical and Translational Discovery’. Por un lado, hay evidencia de que los CAF sabotean la inmunoterapia mediante múltiples mecanismos: remodelando la matriz extracelular en barreras físicas; reprogramando células inmunitarias (como macrófagos y linfocitos T) a estados protumorales; y secretando moléculas inmunosupresoras (TGF-β, IL-6) o exosomas. En consecuencia, los tumores ricos en CAF suelen ser resistentes a los inhibidores de PD-1/PD-L1.
Sin embargo, en cánceres específicos como el de páncreas y el de mama, ciertos subtipos de CAF potencian la infiltración de linfocitos T CD8+ o frenan el crecimiento tumoral. «El impacto de los CAF depende del contexto y del subtipo; la precisión en la focalización es clave», según el Dr. Peng Luo, autor principal del estudio.
Para los autores de este trabajo, resulta prometedor que las terapias que eliminan CAF «dañinos» específicos aumenten la eficacia de la inmunoterapia en modelos preclínicos. Los enfoques incluyen células CAR-T o vacunas dirigidas a FAP; bloqueo de factores secretados por CAF; e interrupción de la remodelación CAF-ECM.
«Para tener éxito en el futuro es necesario mapear los subtipos de CAF y sus funciones en los distintos tipos de cáncer», opina el Dr. Jian Zhang, coautor correspondiente. «Lo que necesitamos son biomarcadores para identificar qué pacientes se beneficiarán de las combinaciones dirigidas a CAF».
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