“Los inhibidores de KRAS han transformado el escenario del tratamiento oncológico, aunque por ahora su eficacia es limitada y la aparición de resistencias es casi inevitable”, explica Elena Zamorano, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). “Todo indica que en el futuro surgirán moléculas más selectivas, y combinaciones de fármacos para una medicina más personalizada”.
Un cambio de paradigma y décadas de investigación
Zamorano investiga en el grupo que dirige Mariano Barbacid, quien en los años ochenta demostró que el cáncer es el resultado de mutaciones específicas en genes concretos (oncogenes). Fue un cambio crucial: hasta entonces el cáncer se consideraba un fenómeno multifactorial, sin una explicación clara a escala molecular. Barbacid impulsó el cambio de paradigma investigando precisamente un gen de la familia KRAS, que hoy se sabe que está mutado en el 90% de los cánceres de páncreas y en otros tumores sólidos.
Sin embargo, hasta hace poco no se sabía cómo bloquear químicamente, o inhibir, el oncogén KRAS. Finalmente, en 2021 se aprobaron los primeros fármacos inhibidores de KRAS (como sotorasib y adagrasib), aunque su impacto es limitado: se dirigían contra una mutación, G12C, que está principalmente en algunos pacientes de cáncer de pulmón no microcítico.
Como explica Zamorano, “estos fármacos han demostrado una ligera mejoría en la respuesta de los pacientes frente a los tratamientos estándar como la quimioterapia, aunque dicha respuesta tiene una duración limitada y suele verse acompañada inevitablemente de resistencias”.
Es decir, los primeros inhibidores de KRAS obtienen efectos clínicos modestos; sin embargo, desde el punto de vista de la investigación han abierto una valiosa vía de avance tras décadas de trabajo.
La segunda generación, en ensayo
En efecto, se prueba ahora una segunda generación de inhibidores de KRAS para pacientes de cáncer de páncreas, que actúan frente a múltiples mutaciones de KRAS. Uno de los fármacos en ensayo es Daraxonrasib o RMC 6236. En la publicación de abril de 2025 los resultados preliminares se consideran “alentadores”, puesto que alargan la supervivencia media de los pacientes (de 6-7 meses a 14 meses).
Como explica Zamorano, “suponen un gran avance, ya que permiten ser utilizados en un amplio espectro de pacientes independientemente de la mutación que presenten”.
Esta investigadora del CNIO es la primera autora de un estudio que ayuda a entender cómo funcionan estos nuevos inhibidores de KRAS, y que ahora se publica en la revista PNAS. Zamorano y sus colegas investigan el efecto de eliminar el oncogén KRAS en todo el organismo de ratones adultos sanos, como una forma de simular la actuación del fármaco.
Simular el efecto de los nuevos inhibidores
El estudio se realizó en colaboración con la farmacéutica Mirati Therapeutics (adquirida por Bristol Myers Squibb), que comercializa uno de los inhibidores de KRAS ya aprobados. Su objetivo principal, explica Zamorano, fue “utilizar un modelo genético de ratón al cuál pudiésemos eliminar por completo y de manera sistémica el gen KRAS, como aproximación para extrapolar los posibles efectos de un inhibidor en la clínica”.
Los resultados muestran que KRAS no es indispensable para la supervivencia general ni para muchos tejidos adultos, pero sí altera la formación de células sanguíneas y el sistema inmunitario.
Alteraciones leves
“El resultado principal que observamos –afirma la primera autora– fue un aumento de toda la serie mieloide en los ratones, tanto jóvenes como adultos, que carecían de la expresión de KRAS. Nuestros estudios se realizaron en ratones sanos, sin tumores ni otras enfermedades asociadas, y las alteraciones observadas han sido relativamente leves ya que los ratones sobreviven más de un año con estos efectos secundarios”.
Zamorano destaca que estos efectos observados en modelos animales “no tienen por qué manifestarse de la misma manera, ni con la misma intensidad, en pacientes, ya que la inhibición farmacológica nunca será equivalente a la eliminación genética. Es decir, los inhibidores no consiguen nunca una eliminación total de KRAS, y además al contrario de lo que ocurre con la eliminación genética, al cesar el tratamiento, cesa la inhibición”.
Para esta investigadora, es fundamental “profundizar en los mecanismos biológicos” implicados tanto en la respuesta a los nuevos inhibidores, como en sus efectos secundarios. Su estudio contribuye de forma clara: “Nos ha permitido comprender mejor la fisiología de KRAS fuera del contexto tumoral”.
Artículo de referencia:
Zamorano-Dominguez, L. Morales-Cacho, R. Barrero, S. Jiménez-Parrado, A. Dhawahir, I. Hernández-Porras, L. Simón-Carrasco, S. Barrambana, P. Sun, A. Galván-del-Rey, B. Rosas-Perez, V. Liaki, M. Drosten, M. Musteanu, F. Virga, E. Santos, F. Mulero, E. Caleiras, C. Guerra, & M. Barbacid, Systemic Kras ablation disrupts myeloid cell homeostasis in adult mice, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (34) e2512404122, https://doi.org/10.1073/pnas.2512404122 (2025).
Fuente: CNIO