Investigadores de CNIO y del CIBERNED han descubierto un activador (P10) del factor de transcripción NRF2, que atenúa la inflamación hepática aguda en ratones expuestos a lipopolisacárido bacteriano. El tratamiento intraperitoneal diario durante 5 días redujo la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias en este órgano, incrementando además los niveles del …
Investigadores de CNIO y del CIBERNED han descubierto un activador (P10) del factor de transcripción NRF2, que atenúa la inflamación hepática aguda en ratones expuestos a lipopolisacárido bacteriano. El tratamiento intraperitoneal diario durante 5 días redujo la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias en este órgano, incrementando además los niveles del hemoxigenasa-1, gen regulado por NRF2 y considerado citoprotector y antiinflamatorio. El tratamiento también redujo la abundancia de macrófagos hepáticos, sin causar alteraciones sobre la arquitectura del tejido.
Todos estos efectos fueron dependientes de NRF2, ya que se encontraron ausentes en animales deficientes en este gen, según afirma Antonio Cuadrado, codirector del estudio. El científico prosigue indicando que P10 ha sido seleccionado en un cribado in silico de más de un millón de compuestos, seguido de simulaciones moleculares dirigidas a identificar inhibidores de la interacción entre NRF2 y la proteína beta-TrCP1, la cual dirige la degradación de NRF2. Este mecanismo de acción distingue a P10 de otros compuestos similares, que actúan sobre otro regulador de NRF2 y cuya principal limitación es su baja selectividad, asegura el investigador.
El estudio también halló que P10 reduce el estrés oxidativo inducido químicamente in vitro y la síntesis de mediadores inflamatorios en macrófagos cultivados con lipopolisacárido. El actual trabajo se alinea con otro previo del mismo equipo, que identificó la región estructural de NRF2 reconocida por beta-TrCP1, así como los procesos bioquímicos involucrados en esta interacción. Los científicos se disponen ahora a examinar con detalle el perfil toxicológico y la actividad de P10 en otros modelos clínicamente relevantes.
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