Jefe del Laboratorio de Inmunobiología del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y Premio Carmen y Severo Ochoa de Investigación (2023), David Sancho Madrid (Cartagena, … 1972) ha dirigido una trascendente investigación publicada en la revista ‘Nature’ que supone una revolución en el diagnóstico y tratamiento de la aterosclerosis. El estudio conlleva un cambio de enfoque en la investigación de uno de los desencadenantes clave en el desarrollo de infartos e ictus, la primera causa global de muerte. La investigación desvela que el propionato de imidazol (ImP), un metabolito producido por la microbiota intestinal, causa la aterosclerosis, la enfermedad inflamatoria que puede desencadenar la obstrucción de las arterias y que causa infartos y accidentes cerebrovasculares. Actualmente se controlan factores que causan la aterosclerosis relacionados con los hábitos de vida, como el colesterol, la hipertensión y el tabaquismo. La investigación del CNIC ha identificado otro factor desencadenante: un metabolito generado por bacterias intestinales (ImP), que puede detectarse en la sangre e inhibirse para frenar el desarrollo de la enfermedad. Un hito en el trabajo de Sancho en el ámbito de la Inmunología, un campo que le fascina y que comenzó a atraparle siendo estudiante de Secundaria, cuando a su madre le diagnosticaron artritis. «¿Cómo y por qué nuestro propio cuerpo puede llegar a atacarnos a nosotros mismos?», se cuestionó. Desde entonces, el biólogo, licenciado en la Universidad de Murcia y con una amplia trayectoria investigadora, no ha dejado de plantearse preguntas, y de encontrar respuestas clave.

–Ha liderado la investigación, publicada en ‘Nature’, que ha permitido descubrir un metabolito de la microbiota intestinal que favorece la aterosclerosis, y que podría revolucionar su diagnóstico y tratamiento. Empecemos por el principio, ¿qué es la aterosclerosis?

– La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias que se asocia al depósito de grasa y colesterol en la pared de las arterias, llegando a formar una placa de ateroma inflamatoria. La rotura de una placa de ateroma puede formar un coágulo sanguíneo (trombosis) que puede obstruir una arteria, causando un infarto de miocardio (ataque al corazón) o un accidente cerebrovascular (ictus).

–¿Qué les motivó a buscar causantes de la aterosclerosis en la macrobiota?

–Nuestro organismo vive en simbiosis con un gran número de bacterias que fundamentalmente están en nuestro intestino, la microbiota intestinal. Esa microbiota también tiene su metabolismo, y hasta un 20-30% de los productos metabólicos (metabolitos) de nuestra circulación dependen de las bacterias intestinales. Hipotetizamos que podría haber metabolitos perjudiciales asociados a aterosclerosis que no se han encontrado y, para hallarlos, indujimos aterosclerosis con una dieta alta en colesterol en ratones de laboratorio en presencia o ausencia de antibióticos (sin o con microbiota). Comparamos el desarrollo de aterosclerosis y los metabolitos en sangre en cada situación y encontramos un producto metabólico que dependía de la microbiota (desaparecía con antibióticos) y se asociaba al desarrollo de aterosclerosis: el propionato de imidazol (ImP). El siguiente paso fue trasladar el estudio a una cohorte humana y ver si se podía validar este resultado.

–Imagino que ahí entrará en juego el estudio con cientos de trabajadores del Banco Santander en Madrid, a quienes se analizó durante décadas para entender el nacimiento de las enfermedades cardiovasculares…

–Sí, el estudio PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) del CNIC ha sido pionero en el uso de técnicas de imagen avanzada para detectar aterosclerosis subclínica en individuos aparentemente sanos (40-55 años al inicio del estudio, en 2010). En los resultados previos ya se vio que más del 60% de estos adultos jóvenes ya tienen aterosclerosis. Lo que hemos encontrado es que el ImP se asociaba en esta cohorte a la aterosclerosis inflamatoria activa, que es la que tiene mayor riesgo de ruptura de placa y generación de trombos, que causan infartos o accidentes cerebrovasculares.

–Y esta relación, ¿es solo una asociación? ¿O puede el ImP causar la aterosclerosis?

–Así es, una asociación no implica causalidad. Para ello, volvimos al modelo animal en modelos de ratón proaterogénicos con niveles altos de colesterol en circulación y suministramos ImP en el agua de bebida y aquí fue el gran momento ‘eureka’: la administración de ImP era suficiente para inducir aterosclerosis y, además, lo hacía sin afectar a los niveles (ya altos) de colesterol, ya que actuaba potenciando la inflamación, el otro componente que induce la enfermedad.

CAMBIO DE PARADIGMA

«La detección de este metabolito en sangre permite el diagnóstico temprano de la enfermedad y un nuevo tratamiento personalizado»

–Entonces, la aterosclerosis no está solo causada, como pensábamos, por la acumulación de grasas y colesterol en las arterias, sino que hay otros inductores en una persona que lleva una dieta y hábitos saludables.

–Eso es. Pero es muy importante que la gente no se engañe. El colesterol, el tabaco, la hipertensión, la dieta pobre en fibra y rica en carnes rojas y grasas, siguen siendo la causa número uno de las enfermedades cardiovasculares. Pero encontramos que en un 20% de la cohorte humana que estudiamos hay altos niveles de ImP que pueden causar la enfermedad.

–¿Eso explica por qué haya personas que desarrollan enfermedades cardiovasculares a pesar de no tener ningún factor de riesgo, como colesterol, hipertensión…?

Exacto. En el PESA, alrededor de un 40% de voluntarios mostraban placas ateroescleróticas en territorios vasculares a pesar de tener valores normales de colesterol, tensión arterial, glucosa y sin tabaquismo, lo que se conoce como ‘riesgo residual’. Hemos identificado un nuevo factor de riesgo que no sustituye a los clásicos y que puede permitir la diagnosis de aterosclerosis activa, al menos en un 20% de casos, y que, además, una vez lo identificas, es potencialmente tratable, lo que reduciría en ese 20% de los casos el riesgo de enfermedad.

–Entonces se puede intervenir para evitarlo, y también facilitar el diagnóstico.

– Sí. Ahora para diagnosticar aterosclerosis inflamatoria hay que hacer estudios de imagen muy complejos como los que se han hecho en la cohorte PESA, que son muy caros y la Seguridad Social no puede realizar de modo diagnóstico rutinario. La idea es implementar un método diagnóstico sencillo para ImP que permita detectar en un simple análisis de sangre si este metabolito es alto. Y, si es el caso, hay un riesgo muy alto de tener aterosclerosis activa, y entonces se procedería a hacer un estudio de imagen avanzada.

–¿Y qué tratamiento proponen en los casos en que se confirme?

– En la investigación hemos descubierto el receptor de ImP, que es el receptor I1 de imidazolina (I1R). El uso de antagonistas del receptor I1R previene la inducción de aterosclerosis por ImP y reduce la progresión de aterosclerosis en modelos de ratón donde se induce la enfermedad con dieta alta en colesterol. Como este efecto del bloqueo de I1R no afecta a los niveles de colesterol, nuestra esperanza es que el tratamiento pueda combinarse con los tratamientos actuales que reducen los niveles de colesterol (como las estatinas) para lograr prevenir en estos pacientes que tienen alto ImP el desarrollo de aterosclerosis.

–La ateroesclerosis está detrás de la primera causa de muerte en el mundo…

–La aterosclerosis es la causa silente, porque es muy difícil de descubrir y de investigar, que causa el infarto y el ictus, que son la causa de un tercio de la mortalidad y con muy alta morbilidad (ictus, demencia senil vascular…).

– El papel desconocido hasta ahora de los microbios intestinales en diversas enfermedades es una línea de investigación muy en tendencia…

–Está reconocido que hasta un 20-30% de los metabolitos que tenemos en circulación en el organismo proceden de la microbiota. Esto tiene un efecto profundo sobre la salud y la respuesta a la enfermedad. Creemos que el ImP, al actuar sobre el sistema inmunitario, puede ser perjudicial también en otras enfermedades. Estamos colaborando con otros laboratorios para analizar cohortes de enfermedades autoinmunes.

FACTORES DE RIESGO

«Que nadie se engañe: el tabaco, la dieta insana, el colesterol y la hipertensión siguen siendo la causa número uno»

–¿Por qué ha centrado su área de investigación en la inmunología? ¿Qué le atrajo?

–La inmunología siempre me ha apasionado por su complejidad: el sistema inmunitario está en todo el organismo y controla nuestra respuesta en la salud y en la enfermedad. Por ejemplo, hasta hace años se creía que el cáncer escapaba al control inmunitario. Y, en cambio, ahora desarrollar la inmunoterapia del cáncer es esencial para lograr la curación. Lo mismo ocurre con las enfermedades cardiovasculares: se pensaba que eran por un desequilibrio de lípidos y ahora se ve que es un fenómeno inflamatorio y autoinmune. Y lo mismo sucede con el Alzheimer o con la obesidad, son enfermedades inflamatorias. Si aprendemos cómo funciona el sistema inmunitario en estas enfermedades a través de la investigación básica y cómo manipularlo, seríamos capaces de revertir probablemente cualquier tipo de enfermedad.

–Lo vive con pasión…

–Es el sueño que tiene uno cuando se dedica a la ciencia, que al final es una vocación de servicio. Un médico tiene como vocación de servicio inmediata diagnosticarte, aplicar un tratamiento, curarte… y un científico tiene una vocación de servicio que consiste en buscar cuáles son los mecanismos por los que funciona la biología y tratar de encontrar, a través de la investigación, nuevas terapias que puedan servir no ya a una persona, sino a miles de personas.

–Su investigación ha contado con una financiación pública y privada considerable pero, ¿cree que el apoyo a la investigación en España es suficiente?

–La investigación que hemos realizado está bien financiada porque hemos logrado fondos de la Agencia Estatal de Investigación, fondos del Consejo Europeo de Investigación, que son muy generosos y, también muy importante, la financiación privada que hemos recibido de la Fundación ‘la Caixa’ (un millón de euros para este proyecto); sin toda esta financiación a lo largo de siete años, este trabajo, que es muy caro para desarrollarlo, no lo podría haber terminado. En España hay un problema de financiación de la ciencia importante. En comparación con otros países europeos, la financiación científica en España es hasta tres y cuatro veces inferior. Si en Alemania dispones para 3 años de 1-2 millones de euros de financiación nacional, en España son 300.000 euros si recibes un gran proyecto nacional para esos tres años: no hay punto de comparación y la competencia a nivel internacional es muy complicada. El Estado puede y debe invertir más en ciencia para llegar al 2% o 3% del PIB de inversión en ciencia (como se lleva prometiendo desde hace 20 años) e igualarnos a los países avanzados que nos rodean.

–¿Echa en falta más implicación privada en la ciencia, como ocurre en los países anglosajones?

–Lo necesitamos como el agua. La Fundación ‘La Caixa’ es un gran ejemplo a seguir de apoyo a la ciencia: tenemos otros grandes bancos que pueden seguir ese ejemplo y también entidades privadas de lucha contra el cáncer y otras enfermedades con las que todos, como sociedad, debemos colaborar. No busquemos excusas como la típica de que ‘el Estado tiene que hacerlo todo’ y colaboremos todos desde ya, cada uno en la medida de nuestras posibilidades, con alguna fundación que apoye la investigación científica. Solo así se podrá avanzar como hacen en otros países. Y cuando necesitemos, más pronto que tarde, un tratamiento médico, o lo necesiten nuestros hijos, sabremos que hemos tomado la decisión correcta colaborando en el desarrollo de la investigación científica.

  1. «La ciencia no debería ser ni de derechas ni de izquierdas»

–En plena pandemia, hubo un momento en que creímos como sociedad que la ciencia lograba un lugar prioritario en las políticas públicas. ¿Se nos ha escapado ese tiempo?

–Ahora estamos en otra cosa. Desgraciadamente, la guerra de Ucrania y el cambio político internacional, con la presión de Estados Unidos para que compremos su armamento para beneficiar su economía, nos lleva a esa presión a invertir un 5% de nuestro Producto Interior Bruto en defensa. Es una vergüenza que llevemos décadas luchando por aumentar la inversión en ciencia del 1,5% aproximado actual al 2% del PIB. Y de pronto, en un segundo, se sube el gasto en defensa del 1,24% del PIB al 2%. La defensa es fundamental, pero igualmente importante es la ciencia. Yo lo comparo con la educación de los hijos: por muy mala que sea tu situación económica, siempre la prioridad de una familia es invertir en la educación de los hijos porque sabes que es la fortaleza para la siguiente generación. Del mismo modo, los países no invierten en ciencia porque son avanzados, sino que son avanzados porque llevan muchos años invirtiendo en ciencia, y creando la economía del conocimiento y la innovación.

–¿Cómo vive la corriente de negacionismo científico que abanderan líderes internacionales como Trump?

–La ciencia no debería ser ni de derechas ni de izquierdas, pero Trump (y la extrema derecha internacional que le aúpa) está en contra de la Universidad donde se discute en libertad. Está en contra de las vacunas que han salvado millones de vidas. Está en contra de la financiación de la ciencia. El dinero público de nuestros impuestos es limitado, y hay que pensar muy bien dónde invertirlo. Tenemos que invertir en pensiones, en protección a la gente que socialmente está peor para evitar que haya focos de subdesarrollo donde se generen problemas sociales. Tenemos que invertir en educación y en sanidad públicas para que haya igualdad de oportunidades. También en infraestructuras… pero me pregunto qué ocurriría si hubiéramos invertido desde hace 30 años más en ciencia: quizá habríamos creado más trabajo de calidad, una economía basada en la innovación y muchas más empresas, por ejemplo en mi área, biotecnológicas que crean puestos de trabajo de alta calidad. Tenemos que trabajar en esta dirección a nivel público, pero también desde las fundaciones privadas con las que todos podemos contribuir. Pongamos nuestro grano de arena y colaboremos todos con alguna fundación enfocada en la investigación desde ya mismo para mejorar nuestra sociedad, nuestro futuro cercano y el de nuestros hijos.