El trabajo recién publicado por Landry et al. se centra en una forma familiar de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la más común en Brasil, utilizando modelos de neuronas motoras derivadas de iPSC [células madre pluripotentes inducidas] humanas. Es un estudio clásico y robusto, en donde inteligentemente se utilizan métodos genéticos para estudiar el efecto en neuronas motoras de la proteína mutada en los pacientes, VAPB, en su forma “sana” o mutada (P56S) asociada a la ELA tipo VIII. Por lo general, las conclusiones están bien respaldadas por datos sólidos que incluyen análisis funcionales, moleculares y morfológicos, así como rescate fenotípico mediante inhibición farmacológica de la respuesta integrada al estrés (ISR).
Entre los fenotipos patológicos que se observan en las motoneuronas que expresan exclusivamente la forma mutante, se encuentra la reducción en la unión entre retículo endoplasmático y mitocondria, reducción en el potencial de membrana mitocondrial y en actividad eléctrica de las motoneuronas. Los autores integran coherentemente la evidencia existente sobre el rol de VAPB en la unión entre retículo endoplasmático y mitocondria y el papel emergente de la ISR en neurodegeneración. La novedad del estudio es la asociación directa que hace entre la disfunción mitocondrial, mutación-específica, por la reducción en su contacto con el retículo endoplasmático, y una mayor activación de la ISR. Algunos de estos fenotipos (no el electrofisiológico) se han observado también en neuronas motoras derivadas de iPSC obtenidas de pacientes (con la mutación en heterocigosis) comparándolos con controles donde se corrige genéticamente la mutación. Esto corrobora que en los pacientes también se pueden dar estos defectos.
Queda por entender cómo, mecanísticamente, la reducción en el contacto entre retículo endoplásmico y mitocondria causada por la mutación genera mayor estrés en estos compartimentos, lo cual lleva a una activación más elevada de la ISR. De hecho, el rol de la ISR en ELA ha sido estudiado en los últimos años en múltiples formas familiares de la enfermedad. Según los autores del estudio, parece ser que, en las diferentes formas de ELA, la activación elevada de la ISR puede tener un efecto positivo y negativo. Con lo cual, la utilización de fármacos que modulen al alza o a la baja esta vía dependerá del tipo de paciente de ELA. De hecho, dos ensayos clínicos citados en el artículo, y que potencian la activación de la ISR, han fallado ya en fases iniciales.
Entre las limitaciones, se reconoce que los resultados se centran en un subtipo genético específico de ELA, que representa un porcentaje muy bajo de pacientes (
Las implicaciones clínicas son claras: este trabajo apoya el estratificado tratamiento de la ELA en función de la genética del paciente, y propone la modulación de la ISR como una diana terapéutica viable en subgrupos específicos. Esto es especialmente relevante tras el fracaso de ensayos clínicos con inhibidores de ISR en poblaciones no estratificadas. Además, se deberá estudiar en profundidad cómo estos tratamientos pueden corregir la degeneración de las neuronas motoras sin afectar a cómo lidian con el estrés celular el resto de las células del cuerpo.