Tiene numerosos premios y reconocimientos del mundo científico, pero podría recibir otro sobre tener sueños, ser visionario y salir airoso. De hecho, en 2002 escribió un artículo en el que auguraba: “En la próxima década las primeras estrategias de combinación eficaces de inmunoterapia del cáncer estarán disponibles”. Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra y del CIMA, habla con entusiamo de estos hallazgos. “La profecía ha acabado siendo real”, dice. Reconoce que le ha ilusionado el último galardón recibido, el premio ESMO para Inmuno-Oncología de la Sociedad Europea de Oncología Médica “por sus contribuciones de las últimas décadas en este campo de la Medicina”; un reconocimiento que apenas tienen un puñado de profesionales. “Los premiados anteriores han hecho contribuciones excepcionales y no consideraba que estaba a ese nivel”, asegura. Pero sobre los motivos por los qué ha recibido este premio podrían hablar muchos pacientes que en los últimos años se han beneficiado de los avances en inmunoterapia frente al cáncer, entre ellos los de tumores hepáticos. A pie de calle, la inmunoterapia trata de estimular al sistema inmunitario del organismo para luchar contra el tumor. Una revolución en el abordaje del cáncer y una realidad hoy. “Hemos vivido un sueño. Nos estamos desempolvando de surfear la primera ola. Vemos olas enormes que vienen detrás y vamos a intentar subirnos a ellas”, indica. De hecho, apunta que en unos tres años “vamos a vivir un salto” con una nueva generación de inmunomoduladores más potentes.
¿La idea de utilizar el sistema inmunitario para tratar el cáncer es una de las más revolucionarias de las últimas décadas?
Sí. Los primeros pasos se dieron entre 1995 y 2005. Hubo cuatro o cinco investigadores, dos de ellos premios Nobel, que lideraron grupos de investigación. Fue clave el hecho de que se trasladasen rápidamente los conceptos (anticuerpos monoclonales, inhibidores de checkpoint) a varias compañías para su desarrollo
¿Puede explicar la base, en qué consiste la inmunoterapia?
Si se piensa en las células del sistema inmunitario que pueden reconocer y destruir el cáncer utilizamos una analogía: tienen un mecanismo de arranque, como los coches; frenos, de mano, de pie; aceleradores y luego hay problemas de ruedas y del terreno sobre el que se circula. Lo que ha revolucionado el tratamiento del cáncer a través de la inmunoterapia ha sido bloquear los frenos. Era muy relevante saber que el cáncer es capaz de engañar al sistema inmunitario y pisar sus frenos. Descubrir estos frenos y bloquear su función es lo que tuvo éxito. En un porcentaje de pacientes la respuesta inmunitaria frente al cáncer está aparcada cuesta abajo y al quitar los frenos el coche anda. Esto ocurre entre el 15% y 30% de los pacientes.
Son pioneros de la inmunomodulación en cáncer. ¿Queda mucho por saber?
En los años 80 las herramientas de anticuerpos de laboratorio y biología molecular permitieron esclarecer muchos mecanismos del sistema inmunitario. El gran secreto de la generación de investigadores en inmunomodulación para el tratamiento mediante inmunoterapia es fijarnos en esos mecanismos e intentar explotarlos para dirigirlos contra el cáncer. Pero nos queda mucho para entender el sistema inmunitario. Lo principal es conseguir llevar eficacia a la mayor parte de pacientes con cáncer. Es el desafío.
Ya está en los hospitales.
Y en los cultivos celulares, en los ratones, lo empezamos a tener en los pacientes. Cabe pensar que vamos a tener en poco tiempo la siguiente generación de fármacos bioespecíficos, que bloquean un freno y bloquean una sustancia que permite la vascularización del tumor. Probablemente van a subir la barra de eficacia otro 20%.
¿Cuándo estarán disponibles?
Hay ensayos clínicos en fase III. Creo que lo veremos antes de tres años: otra generación de inmunomoduladores más potente.
¿Cómo cambió el pronóstico cuando se empezaron a aplicar estos tratamientos?
Un 20% de pacientes respondían a tratamientos. Pero lo más llamativo es que con inmunoterapia vemos lo que llamamos ‘cola al final de la curva’, es decir pacientes largos supervivientes. Primero lo vimos en melanoma.
¿Se aplica en todos los tumores?
Se aplica en muchos aunque todavía no está oficialmente aprobado como eficaz en otros. Por ejemplo, en cáncer de colon por ahora la eficacia es parcial o cáncer de ovario. Es eficaz en melanona, cáncer de pulmón no microcítico, de cabeza y cuello, estómago, hepatocarcinoma, enfermedad de hodgkin, cáncer de vejiga…
¿Pero en qué porcentaje de pacientes funciona ahora?
Una respuesta se produce cuando el tumor ha perdido el 30% de su tamaño visto radiológicamente en las lesiones diana. En cáncer de pulmón beneficiamos al 45-50%, y muchísimo al 20%; en mama triple negativo al 25-30%; en cabeza y cuello mucho al 20% y claramente al 40%; en melanoma a más del 60% y muchísimo al 50% y en cáncer renal al 50%; en hígado al 40% y muchísimo al 30%.
¿La inmunoterapia es ya el tratamiento de primera elección en algunos tumores?
Es el tratamiento de primera elección en el 70% de los pacientes con cáncer, combinada o no con el tratamiento estándar. Hay casos en los que se utiliza sola.
¿Qué se logra al combinar tratamientos?
La palabra clave es sinergia. Que los mecanismos interactúen entre sí de tal manera que la eficacia resultante no sea solo la suma sino que sea un factor multiplicativo.
¿Les llamaban hace años visionarios?
La verdad es que hubo fracasos importantes intentando vacunar con antígenos tumorales, es como arrancar el motor de la respuesta inmunitaria. Hasta ahora ha tenido poca eficacia. Por contra, la estrategia de reprimir los mecanismos inhibitorios (bloquear los frenos) tenía eficacia en unos pacientes.
¿Cuándo comenzó a aplicarse?
Los primeros ensayos fueron en 2002-03.
Para la ciencia es muy poco tiempo. Sí. Cuando descubrimos que se podían desbloquear esos frenos en la primera enfermedad donde se puso de manifiesto que era eficaz fue en melanoma. Pero la revolución fue descubrir que era eficaz en un 20% de pacientes con cáncer renal y de pulmón. Nosotros propusimos a las compañías farmacéuticas que estaban desarrollando estos agentes bloqueantes de freno (inhibidores de checkpoint) probar su efecto sobre el cáncer primario de hígado. Daba miedo porque suele asentarse sobre un hígado con enfermedad inflamatoria, como hepatitis, y podíamos despertarla. Pero no fue así. Y empezamos los tratamientos en Pamplona. Vimos respuestas claras y los tumores disminuían su tamaño en un 20% de pacientes.
¿Cuáles fueron los siguientes pasos?
En ese contexto se probó la combinación de varios bloqueantes de frenos (de pie y mano), el CTLA-4 y PD1. En melanoma demostraba eficacia sinérgica (más potente) y lo probamos en hepatocarcinoma. En las primeras series de pacientes logramos el 30% de pacientes vivos y libres de tumor a los cinco años del diagnóstico. Fue un hito. Cuando yo estudiaba esos pacientes morían antes de seis meses.
¿Qué siente al formar parte de este avance?
Ha sido una enorme alegría tener un papel protagonista en traer la inmonuterapia moduladora para tratar el cáncer primario de hígado. He tenido reconocimientos por eso. Lo cierto es que ha habido una profusión enorme de ensayos clínicos con la idea de bloquear los frenos pero a mi se me reconoce más por pisar los aceleradores.
¿Siguiendo con el símil del coche, en qué consiste pisar el acelerador?
Cuando estuve en Seattle descubrimos un acelerador, que es un receptor de las células del sistema inmunitario que pueden reconocer y destruir tumores. Solo sale a la superficie de las células cuando reconoce lo que puede haber sido un antígeno tumoral (proteínas o moléculas de las células tumorales). Si lo tocas, por ejemplo con anticuerpos de laboratorio, incrementa su actividad, se divide más y crea un ejército para reconocer y destruir tumores. Es la molécula 4-1BB. Vimos que al accionar esa molécula éramos capaces de inducir rechazo.
¿Dónde centró su investigación?
En tumores sólidos intentamos utilizar esos aceleradores. El pie que pisa el acelerador son unos anticuerpos de laboratorio (anticuerpos monoclonales). Habíamos visto en ratones que el bloqueo de los frenos más apretar el acelerador era sinérgico y mejoraba la eficacia. En la primera generación de aceleradores, donde participamos en el desarrollo, observamos que era capaz de inducir respuestas en los tumores aunque en unos pacientes precipitaba inflamación en el hígado.
¿Por dónde salieron de ese callejón?
La siguiente generación ha consistido en hacer anticuerpos de laboratorio multiespecíficos que dianizan el tumor, es decir uno de los brazos del anticuerpo monoclonal lleva a los anticuerpos bioespecíficos al tumor y el otro brazo actúa sobre el acelerador 4-1BB. La industria farmacéutica está desarrollando unos 14 agentes basados en este concepto. En la CUN tenemos que ver con cinco. Hay un fármaco que está ya en fase III para el tratamiento de cáncer de pulmón refractario con muy buenos resultados. Esperamos que supere a la quimioterapia convencional que se utiliza en esa situación. Hay otros fármacos que en combinación con otras terapias están demostrando eficacia en distintos ensayos. En breve creo que empezaremos a demostrar la superioridad sobre el tratamiento convencional.
Al final generan una guerra en el interior del organismo.
Sí. Nuestro problema principal es que generamos daño colateral. Por eso, un porcentaje de pacientes a los que les bloqueamos los frenos del sistema inmunitario tienen reacciones autoinmunes. Se pueden solucionar pero nos gustaría poderlas prevenir y tratar.
¿Investigan para evitarlo?
Sí. Otra área de trabajo es en intervenciones que disminuyan la incidencia de los efectos adversos autoinmunes y mejoren la eficacia.
¿Entonces ahora hay que centrarse en disminuir efectos adversos?
No. Queremos subir la barra de eficacia mediante combinaciones. Vamos aprendiendo cada vez más y nuestros objetivo principal es beneficiar a los pacientes en los que no se logra aunque ahora tenga que pagar el precio de efectos adversos.
Se trata de levantar el freno, de acelerar…y a veces unido a otros tratamientos.
Y más. En algunos casos el problema que tenemos es que el motor no está arrancado. Intentamos aprender cómo arrancar el motor de la mejor manera posible. Hay trucos. Nuestro favorito en el laboratorio es intentar convertir el tumor en una especie de vacuna inyectando sustancias en el interior del tumor. También participan las vacunas personalizadas: se identifican los antígenos tumorales de cada paciente y se formulan de la manera más inmunogénica. La idea es que esta vacunación consiga arrancar el motor, que haya una respuesta inmunitaria.
¿Trabajan en más ámbitos, porque parece que hay muchos frentes abiertos?
Sí. El tejido tumoral es hostil a las células del sistema inmunitario que pueden destruirlo. Tienen sustancias que son dañinas para estas células. Por eso estamos trabajando en la carretera, en eliminar los baches y las curvas para facilitar que las células del sistema inmunitario puedan funcionar y sobrevivir mejor detrás de las líneas enemigas para hacer mejor su función. Intentamos interferir con varias sustancias que hacen que el tejido tumoral sea hostil. En las combinaciones hay también tratamiento que van en ese vía, en actuar en la carretera.
Se trata de atacar por todos los lados al tumor.
Sí. En definitiva, intentamos descubrir por qué son resistentes los tumores, identificar los mecanismos e interferir.
«La asignatura pendiente es saber a qué pacientes beneficia y a cuáles no»
Inmunología no es una especialidad ‘popular’ ¿Por qué la eligió?
Fui Alumno Interno en la carrera del profesor Jesús Prieto, un enamorado del tremendo papel del sistema inmunitario en la defensa frente a enfermedades infecciosas, mecanismos de enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplantes y en el papel para tratar el cáncer. En Madrid había un centro donde estaba Manuel Ortiz de Landázuri que tenía cinco de los mejores inmunólogos del país. Tuve acceso en la especialidad a una formación experimental y clínica extraordinaria. Un privilegio.
Fue hace 40 años…
Sí. Pertenezco a una de las escuelas que fue pionera en la inmnoterapia que funciona. Por una serie de experimentos en ratones llegamos a la conclusión de que, manipulando los mecanismos de inhibición y activación de las células del sistema inmunitario, era posible despertar una respuesta inmunitaria latente, que estaba inhibida en muchos casos, y que al ser despertada podría tratar eficazmente el cáncer.
¿Por qué beneficia a unos pacientes y a otros no?
Es la asignatura pendiente. La respuesta es encontrar biomarcadores, parámetros en el tumor o en el paciente que nos digan que el tratamiento va a funcionar o no. Hemos encontrado algunos. Por ejemplo, un pie que pisa el freno, PD-L1, enriquece la predicción pero no de forma cuantitativa. Pero nuestra capacidad de predicción sigue siendo pequeña.
¿Pero ya pueden adelantar algo?
Podemos asignar probabilidades pero sin dejar de ofrecer el tratamiento. Está pendiente. Hemos contribuido al descubrimiento de dos o tres biomarcadores, uno de ellos la interleucina-8. Es un factor de resistencia que usan las células tumorales para atraer a células del sistema inmunitario cuya misión es reprimir a otras células del sistema inmunitario.
¿Cuando tengan el mapa de los biomarcadores podrán predecir mejor?
Sí. Esa predicción servirá para ahorrar efectos adversos, dinero y, sobre todo, nos permitiría seleccionar a qué pacientes introducir en ensayos clínicos para probar una combinación o fármacos que sean realmente eficaces para ellos
¿Qué otros objetivos tienen sobre la mesa?
Entender los mecanismos de resistencia e interferirlos. Hemos publicado en Nature la primera evidencia del bloqueo de un factor de resistencia (GDF15) que es un repelente que usan los tumores. Cuando lo utilizan no dejan entrar en el tumor a los linfocitos que pueden destruirlos. Neutralizando ese factor repelente y dando inhibidores de checkpoint (bloqueantes de los frenos) el tratamiento es sinérgico y rescatamos pacientes refractarios, los que no responden a tratamientos. Los resultados van bien. Se están lanzando ensayos clínicos con esta estrategia. También estamos probando su seguridad y trabajando con la presentación antigénica de segunda mano.