El ARN desordenado empuja hacia la diabetes tipo 2 

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona demuestran que se trata fundamentalmente de un problema de las células β productoras de insulina. Utilizando modelos murinos, desactivaron HNF1A en diferentes tejidos y tipos celulares, como el hígado, el intestino y las células α y β del páncreas, una a la vez. Los niveles de glucosa en sangre solo se vieron afectados cuando se eliminó el gen en las células β.

El HNF1A es un factor de transcripción conocido, lo que significa que su función es unirse al ADN y regular la expresión de otros genes. El estudio descubrió que la eliminación del HNF1A en células β humanas o de ratón afectó la expresión de más de cien genes, muchos de los cuales codifican las partes moleculares necesarias para el transporte y la liberación de insulina.

El equipo también descubrió que uno de los objetivos directos de HNF1A es el A1CF, un segundo gen que ensambla (o empalma) las moléculas de ARN antes de que se conviertan en proteínas. Cuando HNF1A muta, los niveles de A1CF disminuyen y las moléculas de ARN de la célula β se desorganizan masivamente, acumulando entre 1900 y 2300 errores de empalme de ARN.

Cuando HNF1A falla, dos cosas fallan a la vez. Cientos de genes que dependen de él comienzan a funcionar incorrectamente. Esto por sí solo es suficiente para debilitar la secreción de insulina, pero la pérdida de A1CF significa que los ARN que aún se producen se empalman incorrectamente. “Ambas capas son importantes, pero el primer impacto es más amplio y prepara el terreno, mientras que el segundo agrava la disfunción adicional”, afirma Matías Gonzalo De Vas, coautor principal del estudio.

Células pancreáticas

El estudio de células pancreáticas humanas mostró un panorama similar. En donantes sanos, una población robusta de células β mostró actividad de HNF1A y A1CF, pero en donantes con diabetes tipo 2, los investigadores observaron un aumento significativo en las poblaciones de células con baja actividad de HNF1A y A1CF.

“En personas con diabetes tipo 2, por cada célula β de alta funcionalidad, encontramos aproximadamente ocho de baja funcionalidad, mientras que en los donantes sanos la proporción era de una a una. Este cambio drástico demuestra cómo una sola mutación puede desencadenar la pérdida de la función de tejidos y órganos enteros”, afirma Edgar Bernardo, coautor principal del estudio.

Los descubrimientos realizados en el estudio ofrecen un nuevo punto de apoyo farmacológico para la diabetes, tanto para MODY3, que afecta a alrededor del 0,03% de la población general, como para la diabetes tipo 2, que se ha vuelto tan común que más de uno de cada nueve adultos, alrededor de 600 millones de personas en todo el mundo, ahora viven con la enfermedad.

Enfermedades como la distrofia muscular espinal se han vuelto tratables mediante la corrección de mensajes de ARN alterados. Dado que el defecto de la diabetes descubierto aquí es un problema de empalme del ARN, la misma estrategia podría, en principio, utilizarse para reeditar las moléculas de ARN de las células β, abordando así una de las causas fundamentales de la enfermedad.

Nuevas terapias

“Las terapias existentes para la diabetes buscan reducir la glucemia con diferentes estrategias sin corregir los defectos subyacentes. Los defectos de ARN que encontramos son corregibles, lo que ofrece una diana rara y clara para una enfermedad increíblemente compleja”, explica el Dr. Jorge Ferrer, autor correspondiente del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica y CIBERDEM. 

Sin embargo, la diabetes tipo 2 está impulsada por muchos genes y factores del estilo de vida. “Ahora podemos afirmar que este programa defectuoso tiene una contribución causal”, afirma el Dr. Ferrer, “pero existen otros defectos moleculares que también deben abordarse. Esto es solo una pieza de un rompecabezas más grande que también tendremos que resolver”.

Su grupo de investigación planea ahora construir lo que él llama una lista de componentes moleculares de la cadena de mando genética, con la esperanza de identificar cada posible proteína y molécula de ARN que pudiera servir como posible diana farmacológica. “El objetivo es identificar las dianas más prácticas para nuevas terapias con células β, para que podamos traducir estos conocimientos en tratamientos eficaces”, concluye el Dr. Ferrer. 

Referencia:

Bernardo. et al. HNF1A and A1CF coordinate a beta cell transcription-splicing axis that is disrupted in type 2 diabetes. Cell Metabolism. 2025.

Fuente: CRG